Уменьшение радиационного пневмонита и фиброза

Цель 1: проверить эффективность эналаприла, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, для смягчения последствий радиационного пневмонита и фиброза у людей.

Предметы

Мужчины и женщины, проходящие лучевую терапию по поводу рака легких или других видов внутригрудного рака в больницах по делам ветеранов в Балтиморе, Милуоки или Анн-Арборе, имеют право на участие. Субъекты будут набраны для участия в этом испытании фазы 2 после того, как у них будет диагностирован рак и после направления в радиационную онкологию для лечения. Существование этого исследования будет размещено в клиниках радиационной онкологии. Д-р Коэн, д-р Бет Гор и д-р Мишель Мирзва (соисследователи) и наши координаторы исследования обеспечат набор участников. Процесс получения информированного согласия будет осуществляться д-ром Коэном, Гором или д-ром Mierzwa или координаторами исследования. Субъекты, которым требуется лучевая терапия, чтобы попытаться вылечить или облегчить свое заболевание, будут иметь право на участие в этом исследовании. Субъекты, подходящие для хирургической резекции и не нуждающиеся в лучевой терапии, не будут допущены к участию в этом исследовании. Субъекты, принимающие ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензина или антагонисты ренина, будут исключены. Применение других антигипертензивных средств не является критерием исключения. Не будет включения или исключения по признаку расы или этнического происхождения. Женщины и меньшинства имеют право. Дети не имеют права, потому что у детей не развивается рак легких. Предшествующая операция и прошедшее или текущее использование химиотерапии не являются исключением. Субъекты будут иметь рабочий статус Карновского >/= 70, абсолютное количество нейтрофилов > 1000/мм^3, тромбоциты > 75 000/мм^3 и гематокрит > 25%. Функциональные тесты печени и почек будут в пределах нормы, а исходное артериальное давление будет > 110 мм рт. ст. сидя. Беременные или кормящие субъекты исключаются, а пациенты детородного возраста будут использовать контрацепцию. Функциональные тесты легких, включая спирометрию, объемы легких и диффузионную способность, будут проводиться как часть стандартного ухода за пациентами перед лучевой терапией, но показатели функциональных тестов легких не будут причиной для исключения.

Средняя доза в легких будет >/= 18 Гр и/или V20 >20%. Облучение будет проводиться по стандартной схеме фракционирования от 1,8 до 2 Гр в день, 5 дней в неделю, без запланированных перерывов в лечении.

Экспериментальная дизайн

Лучевая терапия начинается в момент времени 0 и доводится до завершения, как указано. Эналаприл или плацебо начинают принимать после первой фракции лучевой терапии и продолжают после этого. Ренин-ангиотензиновую систему тестируют в момент времени 0, через три недели и по завершении лучевой терапии. КТ проводится в момент времени 0, а затем каждые три месяца в течение первых двух лет. Ожидается, что медиана выживаемости составит 18 месяцев.

Субъекты будут подвергаться терапевтическому облучению в соответствии с показаниями для оказания клинической помощи. Они будут включены в это замаскированное испытание фазы 2 в начале лучевой терапии (ЛТ), стратифицированы по стадии рака, а затем рандомизированы для получения эналаприла или идентичного плацебо. Рандомизация будет проводиться Департаментом биостатистики Медицинского колледжа Висконсина с использованием таблиц случайных чисел; аптеки центра будут уведомлены о назначении эналаприла или плацебо. Не будет стратификации по возрасту, полу, гистологии рака легкого или использованию химиотерапии, поскольку они не имеют постоянной связи с возникновением РП. Использование эналаприла или плацебо не будет известно ни пациентам, ни их лечащим врачам во время исследования. В аптеке медицинского центра будет храниться и предоставляться исследуемый препарат. Исследуемый препарат, эналаприл или плацебо, будет начат после первой фракции лучевой терапии в дозе 2,5 мг перорально один раз в день с увеличением дозы до 10 мг/день с еженедельными интервалами при переносимости. Обычная клиническая помощь во время курса облучения включает еженедельную или более частую клиническую оценку и определение основных показателей жизнедеятельности. Анализ крови на функцию почек и уровень калия будет проводиться в течение десяти дней после начала приема исследуемого препарата. Дополнительные визиты пациентов не будут проводиться только для этого исследования. Дополнительные анализы крови будут проводиться в рамках обычной клинической помощи и также будут зарегистрированы. Обычный уход, независимо от этого исследования, включает компьютерную томографию органов грудной клетки каждые три месяца в течение первых двух лет наблюдения. Исследование препарата будет продолжаться пожизненно.

Конечные точки травмы

Первичной конечной точкой является симптоматический лучевой пневмонит 2 степени или выше, как это определено установленными критериями, в течение первых 4 месяцев облучения. Для оценки легочной токсичности будет использоваться общепринятая терминология NCI Common Terminology Criteria Adverse Event (CTCAE) версии 4.0. CTCAE является мировым стандартом для сообщения о нежелательных явлениях при всех модальностях клинических испытаний рака. Пневмонит — это впервые возникший и стойкий кашель, требующий противокашлевых препаратов, и/или одышка с усилием, которая не может быть объяснена другими легочными заболеваниями. Это может длиться от нескольких дней до недель. В тяжелых случаях может развиться дыхательная недостаточность. Использование таких симптомов, о которых сообщают пациенты, настоятельно рекомендуется для клинических испытаний, связанных с раком. Рентгенологические изменения RP встречаются более чем у половины субъектов, подвергающихся терапевтическому торакальному облучению; рентгенографический RP будет вторичной конечной точкой. Классическими рентгенологическими проявлениями РП являются увеличение плотности легких в поле облучения в течение первых шести месяцев после лучевой терапии, не объясняемое инфекцией или раком. рентгенографический пневмонит будет зарегистрирован двумя исследователями (докторами Гор и Антонеску-Турку, EG, AAT) с использованием шкалы, представленной Гукенбергером. Исследователи ожидают, что рентгенологическая частота RP составляет 50%.

Исследователи ожидают, что почти у всех выживших субъектов будет фиброз по данным компьютерной томографии через 6 и 12 месяцев, и будут проверять это как еще одну важную конечную точку. Лучевой фиброз в легких проявляется в виде рубцевания с потерей объема и бронхоэктазами в поле облучения через шесть месяцев и более после лучевой терапии, не объясняемый инфекцией или раком. рентгенографический фиброз будет регистрироваться и количественно оцениваться двумя исследователями (EG, AAT). Снижение диффузионной способности монооксида углерода (DLCO) коррелирует с легочным радиационным фиброзом. DLCO получают у всех выживших через 12 месяцев и будут сравнивать с исходными значениями в качестве дополнительной вторичной конечной точки. Возникновение RP клинической степени 2 или выше, рентгенографический RP и фиброз как дихотомические переменные будут сравниваться для субъектов, принимавших эналаприл, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Для RP любое изображение, показывающее RP, назначит тему в группу RP. Для фиброза будет использоваться последняя компьютерная томография.

Исследователи будут проверять качество жизни в качестве вторичной конечной точки. Функциональная оценка терапии рака легких (FACT-L версия 4) будет использоваться для оценки качества жизни (QoL). FACT-L содержит четыре общих подшкалы (физическое, социальное/семейное, эмоциональное и функциональное благополучие) и одну подшкалу, специфичную для рака легких. Качество жизни будет оцениваться до лечения и через 12 месяцев после лечения. Использование данных, сообщаемых пациентами, настоятельно рекомендуется для клинических испытаний, связанных с раком.

Цель 2: Проверить механизм смягчения эналаприлом.

Предметы Это те же предметы, что и в цели 1.

План эксперимента Исследователи будут тестировать основные компоненты ренин-ангиотензиновой системы; ангиотензиноген, активность ренина плазмы и ангиотензин II (ангиотензин II). Они будут измеряться на исходном уровне, через три недели после начала облучения и по завершении облучения. Исследователи будут проверять их механистическое участие по их изменению при использовании эналаприла, в частности, коррелирует ли польза эналаприла с его эффектом по снижению уровней ang II в плазме. Другие компоненты RAS, включая ангиотензин (1-7), альдостерон, AcSDKP и брадикинин, не будут тестироваться, поскольку экспериментальные исследования не показали их значимости для уменьшения радиационного поражения нормальных тканей.

Исходное повышение одного или нескольких из этих компонентов РАС по сравнению с известными уровнями в нормальной популяции может коррелировать с развитием РП и/или фиброза в контрольной группе, получавшей плацебо. Это может позволить более целенаправленно использовать смягчающие средства в будущем только для тех, кто подвергается риску.

Эналаприл, ингибируя АПФ, снижает ангиотензин II в плазме и приводит к повышению PRA по механизму обратной связи. Это подтвердит приверженность медикаментозной терапии, а также может коррелировать с ее пользой. Повышение PRA у субъектов, принимающих эналаприл, но без положительного эффекта смягчения, покажет, что он неэффективен, несмотря на его адекватную биодоступность.

Цель 3: Подтвердить, что эналаприл не оказывает неблагоприятного воздействия на результаты лечения рака.

Предметы Это те же предметы, что и в цели 1.

Дизайн эксперимента Исследователи будут сравнивать рецидивы рака и выживаемость, связанную с раком, у субъектов, принимавших эналаприл, и плацебо. Рецидив рака будет оцениваться клинически, что подтверждается компьютерной томографией и/или гистологией. Будут использоваться критерии RECIST. Частота рецидивов и выживаемость будут оцениваться с помощью промежуточных анализов безопасности во время исследования и, наконец, по его завершении. При статистическом анализе исследователи будут учитывать влияние промежуточного отбора проб для анализа безопасности и будут корректировать характеристики пациента и заболевания, а также отсутствующие данные. Положительное влияние эналаприла на РП может повысить выживаемость пациентов. Неблагоприятное влияние эналаприла на выживаемость остановит это исследование. Но когорта из 162 ветеранов не показала различий в выживаемости пациентов для тех, кто принимал ингибитор АПФ, по сравнению с теми, кто не принимал ингибитор АПФ. Таким образом, исследователи не ожидают неблагоприятных изменений в частоте рецидивов или выживаемости пациентов.

Ожидаемые результаты, потенциальные проблемы и долгосрочное влияние

Исследователи ожидают, что у субъектов, принимавших эналаприл, будет значительно меньше клинических и рентгенологических признаков РП и фиброза по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Исследователи ожидают, что у субъектов, принимавших плацебо, у которых развился RP и/или фиброз, может быть исходное повышение AGT и PRA по сравнению с теми, у кого не развился RP и/или фиброз, и что смягчающее действие эналаприла будет коррелировать с его эффектом по увеличению PRA и/или фиброза. снижают уровень ангиотензина II в плазме. Исследователи ожидают, что эналаприл не повысит смертность от рака и может даже повысить общую выживаемость пациентов за счет уменьшения радиационного поражения легких.