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MLN4924 加阿扎胞苷在 60 岁或以上的初治急性髓性白血病 (AML) 参与者中的研究

2020年2月18日 更新者：Millennium Pharmaceuticals, Inc.

MLN4924 加阿扎胞苷在 60 岁或以上初治急性髓性白血病患者中的 1b 期、开放标签、剂量递增研究

本研究的目的是确定最大耐受剂量 (MTD)，并评估 MLN4924 (pevonedistat) 与阿扎胞苷联合治疗 60 岁或以上的 AML 初治参与者的安全性和耐受性。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

研究类型

介入性

注册 (实际的)

64

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Alabama
      • Birmingham、Alabama、美国、35294
        • University of Alabama at Birmingham
    • California
      • Stanford、California、美国、94305-5826
        • Stanford University
    • Colorado
      • Denver、Colorado、美国、80218
        • Hospital Corporation of America-HealthOne, LLC
    • Florida
      • Jacksonville、Florida、美国、32224
        • Mayo Clinic - Jacksonville, Fl
      • Miami、Florida、美国、33136
        • University of Miami School of Medicine
    • North Carolina
      • Chapel Hill、North Carolina、美国、27599
        • UNC-Chapel Hill School of Medicine
    • Tennessee
      • Nashville、Tennessee、美国、37203
        • Sarah Cannon Research Institute
    • Texas
      • San Antonio、Texas、美国、78229
        • Methodist Hospital

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

60年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

纳入标准：

  1. 患有世界卫生组织 (WHO) 定义的 AML 的参与者，年龄在 60 岁或以上，不太可能从标准诱导治疗中获益，定义为具有以下至少一项：

    • 大于或等于 75 岁。
    • 先天性血液病。
    • 已知的不良细胞遗传学风险。
    • 东部肿瘤合作组 (ECOG) PS = 2。
    • 参与者必须未接受过明确的 AML 治疗，AML 定义为任何具有抗白血病活性的既往化疗。
  2. ECOG PS 0 至 2。
  3. 预期生存时间从参加研究起超过 3 个月。
  4. 绝经后、手术绝育或同意采用 2 种有效避孕方法或同意实行真正禁欲的女性参与者。
  5. 同意实行有效屏障避孕或同意实行真正禁欲的男性参与者。
  6. 在执行任何与研究相关的程序之前，必须提供自愿书面同意。
  7. 适合研究所需血液采样的静脉通路。

  8. 任何研究药物首次给药前 3 天内指定的临床实验室值如下：

    •总胆红素必须小于或等于（<=）正常范围上限（ULN）。

    • 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 必须<=2.5*ULN。
    • 血清肌酐 <=1.5*ULN。
    • 白蛋白大于或等于 (>=) 27 克每升 (g/L)。
    • 血红蛋白 >9 克每分升 (g/dL)。 注意：允许向参与者输注红细胞以达到此标准。
    • 在周期 1 的第 1、3 和 5 天给予 pevonedistat 之前，白细胞 (WBC) 计数低于 (<) 50,000/微升 (/mcL)。

    注意：在使用 pevonedistat 时，羟基脲可用于将循环白血病母细胞计数水平控制在不低于 10,000/mcL。

  9. 能够在筛选时进行骨髓抽吸和活检。

排除标准：

  1. 既往接受过阿扎胞苷或地西他滨治疗。
  2. 已知有利的细胞遗传学风险。
  3. 任何严重的医疗或精神疾病。
  4. 用任何研究产品治疗。
  5. 已知对阿扎胞苷或甘露醇过敏。
  6. 急性早幼粒细胞白血病，通过骨髓形态学检查、荧光原位杂交或外周血或骨髓细胞遗传学，或通过其他公认的分析来诊断。
  7. 活动性不受控制的感染或严重的传染病。
  8. 在研究药物首次给药前 14 天内进行过大手术。
  9. 与癌症无关的危及生命的疾病。
  10. 临床上不受控制的中枢神经系统 (CNS) 受累。
  11. WBC 计数大于 (>) 50,000/mcL。
  12. 凝血酶原时间 (PT) 或活化部分凝血活酶时间 (aPTT) >1.5* ULN 或有凝血病或出血性疾病病史
  13. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性。
  14. 已知乙型肝炎表面抗原阳性，或已知或疑似活动性丙型肝炎感染
  15. 已知的肝硬化或严重的预先存在的肝功能损害。

  16. 已知的心脏/心肺疾病定义为以下之一：

    • 不受控制的高血压（即收缩压 >180 毫升每汞柱 (mm Hg)，舒张压 >95 毫米汞柱）。
    • 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭，或 II 级近期失代偿，需要在筛选前 4 周内住院或转诊至心力衰竭诊所（参见附录 16.1.1 方案第 15.4 节） .
    • 心肌病或缺血性心脏病史
    • 在过去 6 个月内患有急性冠状动脉综合征 (ACS)、心肌梗死 (MI) 和/或血运重建（例如，冠状动脉旁路移植术、支架）的缺血性心脏病参与者被排除在外。 但是，可以纳入筛选前 6 个月以上发生 ACS、MI 和/或血运重建且没有心脏症状的缺血性心脏病参与者。
    • 心律失常（例如，多形性心室颤动或尖端扭转型室性心动过速病史）。 但是，患有 <3 级心房颤动 (a fib) 至少 6 个月的参与者可以参加。 3 级纤维性颤动是有症状的并且无法完全控制医学，或通过设备（例如起搏器）或消融控制。 患有阵发性纤维性纤维颤动的参与者被允许注册。
    • 植入式心律转复除颤器。
    • 中度至重度主动脉和/或二尖瓣狭窄或其他瓣膜病变（进行中）。
    • 肺动脉高压。 延长的频率校正 QT (QTc) 间期 >= 500 毫秒，根据机构指南计算
  17. 左心室射血分数
  18. 已知中度至重度慢性阻塞性肺病、间质性肺病和肺纤维化。
  19. 体重指数 >40 千克每平方米 (kg/m^2)。
  20. 在 MLN4924 首次给药前 14 天内用 CYP3A 诱导剂治疗。
  21. 研究药物首次给药前 14 天内进行全身抗肿瘤治疗或放疗，羟基脲除外。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：其他
  • 介入模型：顺序分配
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：MLN4924 和阿扎胞苷
药品：MLN4924

MLN4924 以 28 天为周期在 AML 参与者中静脉注射 (IV)：

  • 第 1、3 和 5 天的 MLN4924，用于第 1 周期和所有后续周期
其他名称：
  • 培酮司他
药品：阿扎胞苷

阿扎胞苷 (IV) 或在 28 天周期的 AML 参与者中皮下注射：

- 第 1 周期和所有后续周期的第 1、2、3、4、5、8、9 天阿扎胞苷

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
大体时间
出现治疗紧急不良事件 (TEAE) 和严重不良事件 (SAE) 的参与者人数
大体时间：最后一次研究药物给药后 30 天内的基线（最多 5 年）
最后一次研究药物给药后 30 天内的基线（最多 5 年）
具有与具有临床意义的实验室评估结果相关的 TEAE 的参与者人数
大体时间：最后一次研究药物给药后 30 天内的基线（最多 5 年）
最后一次研究药物给药后 30 天内的基线（最多 5 年）
具有与临床重要生命体征发现相关的 TEAE 的参与者人数
大体时间：最后一次研究药物给药后 30 天内的基线（最多 5 年）
最后一次研究药物给药后 30 天内的基线（最多 5 年）

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
剂量递增阶段，Cmax：MLN4924 的最大观察血浆浓度
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度等于 [=] 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度等于 [=] 28 天）
最大耐受剂量 (MTD) 扩展阶段，Cmax：MLN4924 的最大观察血浆浓度
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
剂量递增阶段，Tmax：MLN4924 达到最大血浆浓度 (Cmax) 的时间
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
MTD 扩展阶段，Tmax：达到 MLN4924 最大血浆浓度 (Cmax) 的时间
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
剂量递增阶段，C 谷：MLN4924 给药间隔结束时观察到的血浆浓度
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
MTD 扩展阶段，C 谷：在 MLN4924 给药间隔结束时观察到的血浆浓度
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
剂量递增阶段，AUC0-tau：MLN4924 从零时间到给药间隔 (Tau) 结束的血浆浓度-时间曲线下的面积
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
MTD 扩展阶段，AUC0-tau：从时间零到 MLN4924 给药间隔 (Tau) 结束的血浆浓度-时间曲线下的面积
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
剂量递增阶段，AUC24 小时：MLN4924 从时间零到给药后 24 小时的血浆浓度-时间曲线下面积
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）（周期长度 = 28 天）
MTD 扩展阶段，AUC24 小时：MLN4924 从时间零到给药后 24 小时的血浆浓度-时间曲线下的面积
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）（周期长度 = 28 天）
剂量递增阶段，AUCinf：MLN4924 的血浆浓度-时间曲线下外推至无穷大的面积
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
MTD 扩展阶段，AUCinf：MLN4924 的血浆浓度-时间曲线下外推至无穷大的面积
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
剂量递增阶段，Lambdaz：MLN4924 的终末处置阶段速率常数
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
MTD 扩展阶段，Lambdaz：MLN4924 的终端部署阶段速率常数
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
剂量递增阶段，t1/2：MLN4924 的终末处置阶段半衰期
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
MTD 扩展阶段，t1/2：MLN4924 的终端配置阶段半衰期
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
剂量递增阶段，Rac：观察到的 MLN4924 蓄积率
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
MTD 扩展阶段，Rac：观察到的 MLN4924 累积比率
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
剂量递增阶段，CLp：MLN4924 的系统清除率
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
MTD 扩展阶段，CLp：MLN4924 的系统清除
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
剂量递增阶段，Vss：MLN4924 的稳态分布体积
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
MTD 扩展阶段，Vss：MLN4924 的稳态分布体积
大体时间：周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
周期 1 第 1 天给药前和给药后多个时间点（最多 24 小时）；周期 1 第 5 天给药前和给药后多个时间点（最多 48 小时）（周期长度 = 28 天）
最佳总体反应率
大体时间：周期 (C)1 天 (D)22 和在 D20 和 28 之间的 C2 和在 D15 和 28 之间的每 3 个 C 完成后的 C4 和 C4 之后，直到最后一次研究药物剂量后 30 天/随后的抗肿瘤治疗开始之前，如果发生得更早（最多 5 年）
疾病反应基于研究者根据国际工作组 (IWG) AML 反应标准的修订建议确定的最佳总体反应。 最佳总体缓解率定义为完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 或 CR/缓解但血细胞计数不完全恢复 (Cri) 的参与者百分比。 CR：无白血病相关症状，中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于 (>)1.0*10^9 每升 (/L)，血小板计数大于或等于 (>=) 100*10^9/L，正常骨髓，原始细胞 <5% (%) 且无奥尔棒。 CRi：根据 CR，但伴有残余血小板减少症（血小板计数 <100*10^9/L）或残余中性粒细胞减少症（ANC <1.0*10^9/L）。 PR：>=50% 将骨髓母细胞减少至 5% 至 25% 异常细胞，或 CR，如果存在奥尔棒，则母细胞小于或等于 (<=) 5%。
周期 (C)1 天 (D)22 和在 D20 和 28 之间的 C2 和在 D15 和 28 之间的每 3 个 C 完成后的 C4 和 C4 之后，直到最后一次研究药物剂量后 30 天/随后的抗肿瘤治疗开始之前，如果发生得更早（最多 5 年）
反应持续时间
大体时间：从首次记录的 CR、PR 或 CRi 之日起至首次疾病进展之日（最多 5 年）
在具有疾病反应（CR、CRi 或 PR）的参与者中，反应持续时间定义为首次记录反应与疾病进展之间的时间。 反应持续时间由研究者根据 IWG AML 反应标准的修订建议确定。 CR：无白血病相关症状，中性粒细胞绝对计数 (ANC) 大于 (>)1.0*10^9 每升 (/L)，血小板计数大于或等于 (>=) 100*10^9/L，正常骨髓，原始细胞 <5% (%) 且无奥尔棒。 CRi：根据 CR，但伴有残余血小板减少症（血小板计数 <100*10^9/L）或残余中性粒细胞减少症（ANC <1.0*10^9/L）。 PR：>=50% 将骨髓母细胞减少至 5% 至 25% 异常细胞，或 CR，如果存在奥尔棒，则母细胞小于或等于 (<=) 5%。
从首次记录的 CR、PR 或 CRi 之日起至首次疾病进展之日（最多 5 年）
总生存期
大体时间：从首次服用研究药物到死亡日期（最多 5 年）
总生存期定义为从第一次服用研究药物到死亡日期的时间。 Kaplan-Meier 方法用于估计总生存期，以及相应的 95% 置信区间。
从首次服用研究药物到死亡日期（最多 5 年）
三十天死亡率
大体时间：第 1 周期研究药物首次给药后 30 天（周期长度 = 28 天）
第 1 周期研究药物首次给药后 30 天（周期长度 = 28 天）
六十天死亡率
大体时间：第 1 周期研究药物首次给药后 60 天（周期长度 = 28 天）
第 1 周期研究药物首次给药后 60 天（周期长度 = 28 天）

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Millennium Pharmaceuticals, Inc.

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (实际的)

2013年4月10日

初级完成 (实际的)

2016年5月3日

研究完成 (实际的)

2018年4月8日

研究注册日期

首次提交

2013年3月18日

首先提交符合 QC 标准的

2013年3月18日

首次发布 (估计)

2013年3月20日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2020年3月3日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2020年2月18日

最后验证

2020年2月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • C15009
  • U1111-1221-2792 (其他标识符：WHO)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

在收到适用的上市许可和商业可用性（或项目完全终止）后，武田为所有介入研究提供患者水平的、去识别化的数据集和相关文件，这是研究的主要出版和最终报告开发的机会已被允许，并且已满足武田数据共享政策中规定的其他标准（参见 www.TakedaClinicalTrials.com 详情）。 要获得访问权限，研究人员必须提交合法的学术研究提案，供独立审查小组裁决，该小组将审查研究的科学价值以及请求者的资格和可能导致潜在偏见的利益冲突。 一旦获得批准，签署数据共享协议的合格研究人员可以在安全的研究环境中访问这些数据。

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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