Studio di MLN4924 più azacitidina in partecipanti naive al trattamento con leucemia mieloide acuta (LMA) di età pari o superiore a 60 anni

Criterio di inclusione:

1. - Partecipanti con AML definita dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), di età pari o superiore a 60 anni, che difficilmente trarranno beneficio dalla terapia di induzione standard, definita come avente almeno 1 dei seguenti:

   • Maggiore o uguale a 75 anni di età.
   • Malattia ematologica antecedente.
   • Rischio avverso citogenetico noto.
   • Gruppo Oncologico Cooperativo Orientale (ECOG) PS = 2.
   • - Il partecipante non deve aver ricevuto un trattamento definitivo per l'AML, definito come qualsiasi precedente chemioterapia con attività antileucemica.
2. PS ECOG da 0 a 2.
3. Sopravvivenza attesa superiore a 3 mesi dall'arruolamento nello studio.
4. Partecipanti di sesso femminile in post-menopausa, sterili chirurgicamente o che accettano di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci o che accettano di praticare la vera astinenza.
5. Partecipanti di sesso maschile che accettano di praticare un'efficace contraccezione di barriera o accettano di praticare la vera astinenza.
6. Il consenso volontario scritto deve essere dato prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio.
7. Accesso venoso idoneo per il prelievo di sangue richiesto dallo studio.

8. Valori clinici di laboratorio come specificato di seguito entro 3 giorni prima della prima dose di qualsiasi farmaco in studio:

   •La bilirubina totale deve essere inferiore o uguale a (<=) il limite superiore del range normale (ULN).

   • L'alanina aminotransferasi (ALT) e l'aspartato aminotransferasi (AST) devono essere <=2,5*ULN.
   • Creatinina sierica <=1,5*ULN.
   • Albumina maggiore o uguale a (>=) 27 grammi per litro (g/L).
   • Emoglobina >9 grammi per decilitro (g/dL). Nota: era consentito trasfondere i partecipanti con globuli rossi per raggiungere questo criterio.
   • Conta dei globuli bianchi (WBC) inferiore a (<) 50.000 per microlitro (/mcL) prima della somministrazione di pevonedistat nei giorni 1, 3 e 5 del ciclo 1.

   Nota: l'idrossiurea potrebbe essere utilizzata per controllare il livello della conta dei blasti leucemici circolanti a non meno di 10.000/mcL durante il trattamento con pevonedistat.

9. In grado di sottoporsi ad aspirazione del midollo osseo e biopsia allo screening.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con azacitidina o decitabina.
2. Rischio citogenetico favorevole noto.
3. Qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica.
4. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale.
5. Ipersensibilità nota all'azacitidina o al mannitolo.
6. Leucemia promielocitica acuta diagnosticata mediante esame morfologico del midollo osseo, mediante ibridazione fluorescente in situ o citogenetica del sangue periferico o del midollo osseo o mediante altre analisi accettate.
7. Infezione attiva incontrollata o grave malattia infettiva.
8. Intervento chirurgico maggiore entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
9. Malattia potenzialmente letale non correlata al cancro.
10. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente non controllato.
11. Conta leucocitaria maggiore di (>) 50.000/mcL.
12. Tempo di protrombina (PT) o tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) >1,5* ULN o anamnesi di coagulopatia o disturbi della coagulazione
13. Virus dell'immunodeficienza umana noto (HIV) positivo.
14. Positività all'antigene di superficie dell'epatite B nota o infezione da epatite C attiva nota o sospetta
15. Cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica preesistente.

16. Malattia cardiaca/cardiopolmonare nota definita come 1 dei seguenti:

    • Ipertensione incontrollata (cioè pressione sistolica >180 millilitri per mercurio (mm Hg), pressione diastolica >95 mm Hg).
    • Insufficienza cardiaca congestizia Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o Classe II con uno scompenso recente che ha richiesto l'ospedalizzazione o l'invio a una clinica per l'insufficienza cardiaca entro 4 settimane prima dello screening (vedere la Sezione 15.4 del protocollo nell'Appendice 16.1.1) .
    • Cardiomiopatia o anamnesi di cardiopatia ischemica
    • Sono stati esclusi i partecipanti con cardiopatia ischemica che avevano sindrome coronarica acuta (ACS), infarto del miocardio (IM) e/o rivascolarizzazione (ad esempio, bypass coronarico, stent) negli ultimi 6 mesi. Tuttavia, i partecipanti con cardiopatia ischemica che avevano SCA, IM e/o rivascolarizzazione superiore a 6 mesi prima dello screening e che non presentano sintomi cardiaci potrebbero essere arruolati.
    • Aritmia (esempio, storia di fibrillazione ventricolare polimorfa o torsione di punta). Tuttavia, i partecipanti con fibrillazione atriale <Grado 3 (fib) per un periodo di almeno 6 mesi potrebbero iscriversi. Grado 3 una fibrillazione atriale è sintomatica e non completamente controllata dal punto di vista medico, o controllata con dispositivo (esempio, pacemaker) o ablazione. I partecipanti con una bugia parossistica potevano iscriversi.
    • Defibrillatore cardioverter impiantabile.
    • Stenosi aortica e/o mitralica da moderata a grave o altra valvulopatia (in corso).
    • Ipertensione arteriosa polmonare. Intervallo QT (QTc) corretto in frequenza prolungato >= 500 msec, calcolato secondo le linee guida istituzionali
17. Frazione di eiezione ventricolare sinistra
18. Malattia polmonare ostruttiva cronica da moderata a grave, malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare note.
19. Indice di massa corporea >40 chilogrammi per metro quadrato (kg/m^2).
20. Trattamento con induttori del CYP3A entro 14 giorni prima della prima dose di MLN4924.
21. Terapia antineoplastica sistemica o radioterapia entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione dell'idrossiurea.