Estudo de MLN4924 mais azacitidina em participantes virgens de tratamento com leucemia mielóide aguda (LMA) com 60 anos ou mais

Critério de inclusão:

1. Participantes com LMA definida pela Organização Mundial da Saúde (OMS), com 60 anos de idade ou mais, que provavelmente não se beneficiarão da terapia de indução padrão, definida como tendo pelo menos 1 dos seguintes:

   • Maior ou igual a 75 anos.
   • Doença hematológica antecedente.
   • Risco citogenético adverso conhecido.
   • Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) PS = 2.
   • O participante não deve ter recebido tratamento definitivo para LMA, definido como qualquer quimioterapia anterior com atividade antileucêmica.
2. ECOG PS 0 a 2.
3. Expectativa de sobrevida superior a 3 meses a partir da inclusão no estudo.
4. Participantes do sexo feminino que estão na pós-menopausa, cirurgicamente estéreis ou concordam em praticar 2 métodos eficazes de contracepção ou concordam em praticar abstinência verdadeira.
5. Participantes do sexo masculino que concordam em praticar contracepção de barreira efetiva ou em abstinência verdadeira.
6. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
7. Acesso venoso adequado para a coleta de sangue exigida pelo estudo.

8. Valores laboratoriais clínicos conforme especificado abaixo dentro de 3 dias antes da primeira dose de qualquer medicamento do estudo:

   •A bilirrubina total deve ser menor ou igual a (<=) o limite superior da faixa normal (ULN).

   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) devem ser <=2,5*ULN.
   • Creatinina sérica <=1,5*ULN.
   • Albumina maior ou igual a (>=) 27 gramas por litro (g/L).
   • Hemoglobina >9 gramas por decilitro (g/dL). Nota: Era permitido transfundir participantes com glóbulos vermelhos para atingir este critério.
   • Contagem de glóbulos brancos (WBC) inferior a (<) 50.000 por microlitro (/mcL) antes da administração de pevonedistat nos Dias 1, 3 e 5 do Ciclo 1.

   Nota: A hidroxiureia pode ser usada para controlar o nível de contagem de células blásticas leucêmicas circulantes para não menos que 10.000/mcL durante o uso de pevonedistat.

9. Capaz de passar por aspiração de medula óssea e biópsia na triagem.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com azacitidina ou decitabina.
2. Risco citogenético favorável conhecido.
3. Qualquer doença médica ou psiquiátrica grave.
4. Tratamento com quaisquer produtos experimentais.
5. Hipersensibilidade conhecida à azacitidina ou manitol.
6. Leucemia promielocítica aguda diagnosticada por exame morfológico da medula óssea, por hibridização fluorescente in situ ou citogenética do sangue periférico ou medula óssea, ou por outra análise aceita.
7. Infecção ativa descontrolada ou doença infecciosa grave.
8. Cirurgia de grande porte dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
9. Doença com risco de vida não relacionada ao câncer.
10. Envolvimento clinicamente descontrolado do sistema nervoso central (SNC).
11. Contagem de leucócitos maior que (>) 50.000/mcL.
12. Tempo de protrombina (PT) ou tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) >1,5* LSN ou história de coagulopatia ou distúrbio hemorrágico
13. Conhecido vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo.
14. Positivo antígeno de superfície de hepatite B conhecido, ou infecção ativa por hepatite C conhecida ou suspeita
15. Cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave pré-existente.

16. Doença cardíaca/cardiopulmonar conhecida definida como 1 dos seguintes:

    • Pressão arterial alta não controlada (ou seja, pressão arterial sistólica >180 mililitros por mercúrio (mm Hg), pressão arterial diastólica >95 mm Hg).
    • Insuficiência cardíaca congestiva New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV, ou Classe II com uma descompensação recente que exigiu hospitalização ou encaminhamento para uma clínica de insuficiência cardíaca dentro de 4 semanas antes da triagem (consulte a Seção 15.4 do protocolo no Apêndice 16.1.1) .
    • Cardiomiopatia ou história de doença isquêmica do coração
    • Os participantes com doença cardíaca isquêmica que tiveram síndrome coronariana aguda (SCA), infarto do miocárdio (IM) e/ou revascularização (por exemplo, enxerto de revascularização do miocárdio, stent) nos últimos 6 meses foram excluídos. No entanto, participantes com doença cardíaca isquêmica que tiveram SCA, IM e/ou revascularização há mais de 6 meses antes da triagem e que não apresentam sintomas cardíacos podem ser incluídos.
    • Arritmia (por exemplo, história de fibrilação ventricular polimórfica ou torsade de pointes). No entanto, participantes com fibrilação atrial <Grau 3 (uma fib) por um período de pelo menos 6 meses podem se inscrever. A fib de grau 3 é sintomática e incompletamente controlada clinicamente ou controlada com dispositivo (por exemplo, marca-passo) ou ablação. Os participantes com fib paroxística foram autorizados a se inscrever.
    • Desfibrilador cardioversor implementável.
    • Estenose aórtica e/ou mitral moderada a grave ou outra valvulopatia (em curso).
    • Hipertensão arterial pulmonar. Intervalo QT corrigido de frequência prolongada (QTc) >= 500 ms, calculado de acordo com as diretrizes institucionais
17. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo
18. Conhecida doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a grave, doença pulmonar intersticial e fibrose pulmonar.
19. Índice de massa corporal >40 quilogramas por metro quadrado (kg/m^2).
20. Tratamento com indutores de CYP3A dentro de 14 dias antes da primeira dose de MLN4924.
21. Terapia antineoplásica sistêmica ou radioterapia dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, exceto hidroxiureia.