Исследование MLN4924 плюс азацитидин у ранее не получавших лечения участников с острым миелогенным лейкозом (ОМЛ) в возрасте 60 лет и старше

Критерии включения:

1. Участники с ОМЛ, определенным Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), в возрасте 60 лет и старше, которые вряд ли получат пользу от стандартной индукционной терапии, определяемые как имеющие по крайней мере 1 из следующего:

   • Возраст больше или равен 75 годам.
   • Предшествующее гематологическое заболевание.
   • Известный неблагоприятный цитогенетический риск.
   • Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) PS = 2.
   • Участник не должен был проходить окончательное лечение ОМЛ, определяемого как любая предшествующая химиотерапия с противолейкемической активностью.
2. ECOG PS от 0 до 2.
3. Ожидаемая выживаемость более 3 месяцев с момента включения в исследование.
4. Женщины-участницы, находящиеся в постменопаузе, стерильные хирургическим путем или согласные практиковать 2 эффективных метода контрацепции или согласные практиковать истинное воздержание.
5. Участники мужского пола, которые соглашаются практиковать эффективную барьерную контрацепцию или соглашаются практиковать истинное воздержание.
6. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой процедуры, связанной с исследованием.
7. Подходящий венозный доступ для необходимого для исследования забора крови.

8. Клинические лабораторные показатели, как указано ниже, в течение 3 дней до первой дозы любого исследуемого препарата:

   •Общий билирубин должен быть меньше или равен (<=) верхней границы нормального диапазона (ВГН).

   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) должны быть <=2,5*ВГН.
   • Креатинин сыворотки <=1,5*ВГН.
   • Альбумин больше или равен (>=) 27 граммов на литр (г/л).
   • Гемоглобин >9 граммов на децилитр (г/дл). Примечание. Для достижения этого критерия разрешалось переливать участникам эритроциты.
   • Количество лейкоцитов (WBC) менее (<) 50 000 на микролитр (/мкл) до введения певонедистата в дни 1, 3 и 5 цикла 1.

   Примечание. Гидроксимочевину можно использовать для контроля уровня циркулирующих лейкозных бластных клеток не ниже 10 000/мкл во время приема певонедистата.

9. Возможность проведения аспирации костного мозга и биопсии при скрининге.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение азацитидином или децитабином.
2. Известный благоприятный цитогенетический риск.
3. Любое серьезное медицинское или психическое заболевание.
4. Лечение любыми исследуемыми препаратами.
5. Известная гиперчувствительность к азацитидину или манниту.
6. Острый промиелоцитарный лейкоз, диагностированный при морфологическом исследовании костного мозга, флуоресцентной гибридизации in situ или цитогенетике периферической крови или костного мозга или при помощи другого общепринятого анализа.
7. Активная неконтролируемая инфекция или тяжелое инфекционное заболевание.
8. Серьезная операция в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
9. Опасное для жизни заболевание, не связанное с раком.
10. Клинически неконтролируемое поражение центральной нервной системы (ЦНС).
11. Число лейкоцитов превышает (>) 50 000/мкл.
12. Протромбиновое время (ПВ) или активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) > 1,5* ВГН или наличие в анамнезе коагулопатии или нарушения свертываемости крови
13. Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
14. Известный положительный поверхностный антиген гепатита В или известная или подозреваемая активная инфекция гепатита С
15. Известный цирроз печени или ранее существовавшая тяжелая печеночная недостаточность.

16. Известное сердечное/сердечно-легочное заболевание, определяемое как 1 из следующего:

    • Неконтролируемое высокое артериальное давление (то есть систолическое артериальное давление > 180 миллилитров на ртутный столбик (мм рт. ст.), диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст.).
    • Застойная сердечная недостаточность Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса III или IV или класса II с недавней декомпенсацией, которая потребовала госпитализации или направления в клинику сердечной недостаточности в течение 4 недель до скрининга (см. Раздел 15.4 протокола в Приложении 16.1.1) .
    • Кардиомиопатия или ишемическая болезнь сердца в анамнезе
    • Исключались участники с ишемической болезнью сердца, перенесшие острый коронарный синдром (ОКС), инфаркт миокарда (ИМ) и/или реваскуляризацию (например, коронарное шунтирование, стент) в течение последних 6 месяцев. Однако в исследование могли быть включены участники с ишемической болезнью сердца, перенесшие ОКС, ИМ и/или реваскуляризацию более чем за 6 месяцев до скрининга и не имеющие сердечных симптомов.
    • Аритмия (например, история полиморфной фибрилляции желудочков или torsade de pointes). Тем не менее, участники с мерцательной аритмией <3 степени (фибрилляция) в течение периода не менее 6 месяцев могли быть зачислены. Фиб 3 степени симптоматичен и не полностью контролируется с медицинской точки зрения или контролируется с помощью устройства (например, кардиостимулятора) или абляции. Участникам с пароксизмальной формой фибрилляции было разрешено зарегистрироваться.
    • Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор.
    • Умеренный или тяжелый аортальный и/или митральный стеноз или другая вальвулопатия (в настоящее время).
    • Легочная артериальная гипертензия. Удлиненный интервал QT (QTc) с поправкой на частоту >= 500 мс, рассчитанный в соответствии с институциональными рекомендациями
17. Фракция выброса левого желудочка
18. Известное хроническое обструктивное заболевание легких средней и тяжелой степени, интерстициальное заболевание легких и легочный фиброз.
19. Индекс массы тела >40 кг на квадратный метр (кг/м^2).
20. Лечение индукторами CYP3A в течение 14 дней до первой дозы MLN4924.
21. Системная противоопухолевая терапия или лучевая терапия в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата, за исключением гидроксимочевины.