Étude sur le MLN4924 plus l'azacitidine chez des participants naïfs de traitement atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA) âgés de 60 ans ou plus

Critère d'intégration:

1. Participants atteints de LAM définie par l'Organisation mondiale de la santé (OMS), âgés de 60 ans ou plus, qui sont peu susceptibles de bénéficier d'un traitement d'induction standard, défini comme ayant au moins 1 des éléments suivants :

   • Âge supérieur ou égal à 75 ans.
   • Maladie hématologique antécédente.
   • Risque cytogénétique indésirable connu.
   • Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) PS = 2.
   • Le participant ne doit pas avoir reçu de traitement définitif pour la LAM, défini comme une chimiothérapie antérieure avec une activité antileucémique.
2. ECOG PS 0 à 2.
3. Survie attendue supérieure à 3 mois à compter de l'inscription à l'étude.
4. Participantes ménopausées, stériles chirurgicalement ou acceptant de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces ou acceptant de pratiquer une véritable abstinence.
5. Participants masculins qui acceptent de pratiquer une contraception barrière efficace ou acceptent de pratiquer une véritable abstinence.
6. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude.
7. Accès veineux approprié pour le prélèvement sanguin requis par l'étude.

8. Valeurs de laboratoire clinique comme spécifié ci-dessous dans les 3 jours avant la première dose de tout médicament à l'étude :

   •La bilirubine totale doit être inférieure ou égale à (<=) la limite supérieure de la plage normale (LSN).

   • L'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST) doivent être <= 2,5 * LSN.
   • Créatinine sérique <=1,5*ULN.
   • Albumine supérieure ou égale à (>=) 27 grammes par litre (g/L).
   • Hémoglobine > 9 grammes par décilitre (g/dL). Remarque : Il était permis de transfuser aux participants des globules rouges pour atteindre ce critère.
   • Le nombre de globules blancs (WBC) est inférieur à (<) 50 000 par microlitre (/mcL) avant l'administration de pevonedistat aux jours 1, 3 et 5 du cycle 1.

   Remarque : L'hydroxyurée peut être utilisée pour contrôler le nombre de cellules blastiques leucémiques circulantes à un niveau non inférieur à 10 000/mcL pendant le traitement par pevonedistat.

9. Capable de subir une ponction et une biopsie de la moelle osseuse lors du dépistage.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par azacitidine ou décitabine.
2. Risque cytogénétique favorable connu.
3. Toute maladie médicale ou psychiatrique grave.
4. Traitement avec tout produit expérimental.
5. Hypersensibilité connue à l'azacitidine ou au mannitol.
6. Leucémie aiguë promyélocytaire diagnostiquée par examen morphologique de la moelle osseuse, par hybridation fluorescente in situ ou cytogénétique du sang périphérique ou de la moelle osseuse, ou par une autre analyse acceptée.
7. Infection active non contrôlée ou maladie infectieuse grave.
8. Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
9. Maladie potentiellement mortelle non liée au cancer.
10. Atteinte du système nerveux central (SNC) cliniquement non contrôlée.
11. Nombre de globules blancs supérieur à (>) 50 000/mcL.
12. Temps de prothrombine (PT) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) > 1,5* LSN ou antécédents de coagulopathie ou de trouble hémorragique
13. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connu.
14. Infection à l'antigène de surface de l'hépatite B connue, ou infection à l'hépatite C active connue ou suspectée
15. Cirrhose hépatique connue ou insuffisance hépatique préexistante grave.

16. Maladie cardiaque/cardio-pulmonaire connue définie comme l'un des éléments suivants :

    • Hypertension artérielle non contrôlée (c'est-à-dire pression artérielle systolique > 180 millilitres par mercure (mm Hg), pression artérielle diastolique > 95 mm Hg).
    • Insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association (NYHA) Classe III ou IV, ou Classe II avec une décompensation récente qui a nécessité une hospitalisation ou une référence à une clinique d'insuffisance cardiaque dans les 4 semaines précédant le dépistage (voir la section 15.4 du protocole à l'annexe 16.1.1) .
    • Cardiomyopathie ou antécédent de cardiopathie ischémique
    • Les participants atteints d'une cardiopathie ischémique qui avaient un syndrome coronarien aigu (SCA), un infarctus du myocarde (IM) et/ou une revascularisation (par exemple, pontage aorto-coronarien, stent) au cours des 6 derniers mois ont été exclus. Cependant, les participants atteints de cardiopathie ischémique qui ont eu un SCA, un IM et/ou une revascularisation plus de 6 mois avant le dépistage et qui ne présentent aucun symptôme cardiaque pourraient être inscrits.
    • Arythmie (exemple, antécédent de fibrillation ventriculaire polymorphe ou de torsade de pointes). Cependant, les participants atteints de fibrillation auriculaire <Grade 3 (fib) pendant une période d'au moins 6 mois pouvaient s'inscrire. Un fib de grade 3 est symptomatique et incomplètement contrôlé médicalement, ou contrôlé avec un appareil (par exemple, un stimulateur cardiaque), ou une ablation. Les participants avec un fib paroxystique ont été autorisés à s'inscrire.
    • Défibrillateur automatique implantable.
    • Sténose aortique et/ou mitrale modérée à sévère ou autre valvulopathie (en cours).
    • Hypertension artérielle pulmonaire. Intervalle QT corrigé en fréquence prolongé (QTc) >= 500 msec, calculé selon les directives institutionnelles
17. Fraction d'éjection ventriculaire gauche
18. Maladie pulmonaire obstructive chronique modérée à sévère connue, maladie pulmonaire interstitielle et fibrose pulmonaire.
19. Indice de masse corporelle > 40 kilogrammes par mètre carré (kg/m^2).
20. Traitement avec des inducteurs du CYP3A dans les 14 jours précédant la première dose de MLN4924.
21. Traitement antinéoplasique systémique ou radiothérapie dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, à l'exception de l'hydroxyurée.