Studie van MLN4924 plus azacitidine bij nog niet eerder behandelde deelnemers met acute myeloïde leukemie (AML) die 60 jaar of ouder zijn

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers met door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) gedefinieerde AML, 60 jaar of ouder, die waarschijnlijk geen baat zullen hebben bij standaard inductietherapie, gedefinieerd als ten minste 1 van de volgende:

   • Ouder dan of gelijk aan 75 jaar.
   • Voorafgaande hematologische ziekte.
   • Bekend ongunstig cytogenetisch risico.
   • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS = 2.
   • De deelnemer mag geen definitieve behandeling voor AML hebben gekregen, gedefinieerd als eerdere chemotherapie met antileukemische activiteit.
2. ECOG PS 0 tot 2.
3. Verwachte overleving langer dan 3 maanden na deelname aan het onderzoek.
4. Vrouwelijke deelnemers die postmenopauzaal zijn, chirurgisch steriel zijn, of ermee instemmen 2 effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken of ermee instemmen echte onthouding te beoefenen.
5. Mannelijke deelnemers die ermee instemmen effectieve barrière-anticonceptie toe te passen of ermee instemmen echte onthouding te beoefenen.
6. Vrijwillige schriftelijke toestemming moet worden gegeven voordat een studiegerelateerde procedure wordt uitgevoerd.
7. Geschikte veneuze toegang voor de studie-vereiste bloedafname.

8. Klinische laboratoriumwaarden zoals hieronder gespecificeerd binnen 3 dagen vóór de eerste dosis van een onderzoeksgeneesmiddel:

   •Totaal bilirubine moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan (<=) de bovengrens van het normale bereik (ULN).

   • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) moeten <=2,5*ULN zijn.
   • Serumcreatinine <=1,5*ULN.
   • Albumine groter dan of gelijk aan (>=) 27 gram per liter (g/L).
   • Hemoglobine >9 gram per deciliter (g/dL). Opmerking: het was toegestaan ​​om deelnemers met rode bloedcellen te transfunderen om dit criterium te bereiken.
   • Aantal witte bloedcellen (WBC) minder dan (<) 50.000 per microliter (/mcl) vóór toediening van pevonedistat op dag 1, 3 en 5 van cyclus 1.

   Opmerking: Hydroxyurea kan worden gebruikt om het aantal circulerende leukemische blastcellen onder controle te houden tot niet minder dan 10.000/mL tijdens gebruik van pevonedistat.

9. In staat om beenmergaspiratie en biopsie te ondergaan bij screening.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met azacitidine of decitabine.
2. Bekend gunstig cytogenetisch risico.
3. Elke ernstige medische of psychiatrische aandoening.
4. Behandeling met eventuele onderzoeksproducten.
5. Bekende overgevoeligheid voor azacitidine of mannitol.
6. Acute promyelocytische leukemie zoals gediagnosticeerd door morfologisch onderzoek van beenmerg, door fluorescerende in situ hybridisatie of cytogenetica van perifeer bloed of beenmerg, of door andere geaccepteerde analyses.
7. Actieve ongecontroleerde infectie of ernstige infectieziekte.
8. Grote operatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. Levensbedreigende ziekte die geen verband houdt met kanker.
10. Klinisch ongecontroleerde betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS).
11. WBC-telling groter dan (>) 50.000/ mcL.
12. Protrombinetijd (PT) of geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) >1,5* ULN of een voorgeschiedenis van coagulopathie of bloedingsstoornis
13. Bekend humaan immunodeficiëntievirus (HIV) positief.
14. Bekende hepatitis B-oppervlakte-antigeenpositieve, of bekende of vermoede actieve hepatitis C-infectie
15. Bekende levercirrose of ernstige reeds bestaande leverfunctiestoornis.

16. Bekende hart-/cardiopulmonale ziekte gedefinieerd als 1 van de volgende:

    • Ongecontroleerde hoge bloeddruk (dat wil zeggen, systolische bloeddruk> 180 milliliter per kwik (mm Hg), diastolische bloeddruk> 95 mm Hg).
    • Congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV, of Klasse II met een recente decompensatie waarvoor ziekenhuisopname of verwijzing naar een hartfalenkliniek binnen 4 weken voorafgaand aan de screening nodig was (zie paragraaf 15.4 van het protocol in bijlage 16.1.1) .
    • Cardiomyopathie of voorgeschiedenis van ischemische hartziekte
    • Deelnemers met ischemische hartziekte die in de afgelopen 6 maanden acuut coronair syndroom (ACS), myocardinfarct (MI) en/of revascularisatie (bijvoorbeeld coronaire bypass-transplantaat, stent) hadden, werden uitgesloten. Echter, deelnemers met ischemische hartziekte die ACS, MI en/of revascularisatie hadden meer dan 6 maanden voor de screening en die geen cardiale symptomen hebben, konden worden ingeschreven.
    • Aritmie (bijvoorbeeld geschiedenis van polymorfe ventriculaire fibrillatie of torsade de pointes). Echter, deelnemers met <Graad 3 boezemfibrilleren (a fib) voor een periode van minimaal 6 maanden konden zich inschrijven. Graad 3 een fib is symptomatisch en onvolledig medisch gecontroleerd, of gecontroleerd met een apparaat (bijvoorbeeld een pacemaker) of ablatie. Deelnemers met paroxysmale a fib mochten zich inschrijven.
    • Implanteerbare cardioverter-defibrillator.
    • Matige tot ernstige aorta- en/of mitralisklepstenose of andere valvulopathie (aanhoudend).
    • Pulmonale arteriële hypertensie. Verlengd frequentie-gecorrigeerd QT (QTc)-interval >= 500 msec, berekend volgens de richtlijnen van de instelling
17. Linkerventrikelejectiefractie
18. Bekende matige tot ernstige chronische obstructieve longziekte, interstitiële longziekte en longfibrose.
19. Body mass index >40 kilogram per vierkante meter (kg/m^2).
20. Behandeling met CYP3A-inductoren binnen 14 dagen vóór de eerste dosis MLN4924.
21. Systemische antineoplastische therapie of radiotherapie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve voor hydroxyurea.