Studie MLN4924 plus azacitidin u dosud neléčených účastníků s akutní myeloidní leukémií (AML), kteří jsou starší 60 let

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci s AML definovanou Světovou zdravotnickou organizací (WHO), ve věku 60 let nebo starší, u kterých není pravděpodobné, že by měli prospěch ze standardní indukční terapie, definovaní jako mají alespoň 1 z následujících:

   • Věk vyšší nebo rovný 75 letům.
   • Předcházející hematologické onemocnění.
   • Známé nepříznivé cytogenetické riziko.
   • Východní kooperativní onkologická skupina (ECOG) PS = 2.
   • Účastník nesmí podstoupit definitivní léčbu AML, definovanou jako jakákoli předchozí chemoterapie s antileukemickou aktivitou.
2. ECOG PS 0 až 2.
3. Očekávané přežití delší než 3 měsíce od zařazení do studie.
4. Účastnice, které jsou po menopauze, chirurgicky sterilní, nebo souhlasí s praktikováním 2 účinných metod antikoncepce nebo souhlasí s praktikováním skutečné abstinence.
5. Mužští účastníci, kteří souhlasí s používáním účinné bariérové ​​antikoncepce nebo souhlasí s praktikováním skutečné abstinence.
6. Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií musí být udělen dobrovolný písemný souhlas.
7. Vhodný žilní přístup pro odběr krve vyžadovaný studií.

8. Klinické laboratorní hodnoty, jak je uvedeno níže, během 3 dnů před první dávkou jakéhokoli studovaného léku:

   •Celkový bilirubin musí být nižší nebo roven (<=) horní hranici normálního rozmezí (ULN).

   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) musí být <=2,5*ULN.
   • Sérový kreatinin <=1,5*ULN.
   • Albumin vyšší nebo rovný (>=) 27 gramů na litr (g/l).
   • Hemoglobin > 9 gramů na decilitr (g/dl). Poznámka: K dosažení tohoto kritéria bylo přípustné podávat účastníkům transfuzi červených krvinek.
   • Počet bílých krvinek (WBC) nižší než (<) 50 000 na mikrolitr (/mcL) před podáním pevonedistatu ve dnech 1, 3 a 5 cyklu 1.

   Poznámka: Hydroxymočovinu lze použít ke kontrole úrovně počtu cirkulujících leukemických blastových buněk na ne nižší než 10 000/mcL při léčbě pevonedistatem.

9. Schopný podstoupit aspiraci kostní dřeně a biopsii při screeningu.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba azacitidinem nebo decitabinem.
2. Známé příznivé cytogenetické riziko.
3. Jakékoli vážné zdravotní nebo psychiatrické onemocnění.
4. Léčba jakýmikoli zkoušenými produkty.
5. Známá přecitlivělost na azacitidin nebo mannitol.
6. Akutní promyelocytární leukémie diagnostikovaná morfologickým vyšetřením kostní dřeně, fluorescenční in situ hybridizací nebo cytogenetikou periferní krve nebo kostní dřeně nebo jinou přijatelnou analýzou.
7. Aktivní nekontrolovaná infekce nebo závažné infekční onemocnění.
8. Velký chirurgický zákrok do 14 dnů před první dávkou studovaného léku.
9. Život ohrožující onemocnění nesouvisející s rakovinou.
10. Klinicky nekontrolované postižení centrálního nervového systému (CNS).
11. Počet bílých krvinek vyšší než (>) 50 000/mcL.
12. Protrombinový čas (PT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) > 1,5* ULN nebo anamnéza koagulopatie nebo poruchy krvácení
13. Známý pozitivní virus lidské imunodeficience (HIV).
14. Známý pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo známá nebo suspektní aktivní infekce hepatitidy C
15. Známá jaterní cirhóza nebo těžká preexistující porucha jater.

16. Známé srdeční/kardiopulmonální onemocnění definované jako 1 z následujících:

    • Nekontrolovaný vysoký krevní tlak (tj. systolický krevní tlak > 180 mililitrů na rtuť (mm Hg), diastolický krevní tlak > 95 mm Hg).
    • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třída III nebo IV nebo třída II s nedávnou dekompenzací, která si vyžádala hospitalizaci nebo odeslání na kliniku srdečního selhání do 4 týdnů před screeningem (viz oddíl 15.4 protokolu v příloze 16.1.1) .
    • Kardiomyopatie nebo ischemická choroba srdeční v anamnéze
    • Účastníci s ischemickou chorobou srdeční, kteří měli akutní koronární syndrom (ACS), infarkt myokardu (MI) a/nebo revaskularizaci (příklad, bypass koronární tepny, stent) v posledních 6 měsících, byli vyloučeni. Nicméně účastníci s ischemickou chorobou srdeční, kteří měli AKS, IM a/nebo revaskularizaci déle než 6 měsíců před screeningem a kteří jsou bez srdečních příznaků, mohli být zařazeni.
    • Arytmie (příklad, historie polymorfní fibrilace komor nebo torsade de pointes). Nicméně účastníci s fibrilací síní < 3. stupně (fib) po dobu alespoň 6 měsíců se mohli zapsat. Fib 3. stupně je symptomatický a neúplně kontrolovaný lékařsky nebo kontrolovaný zařízením (např. kardiostimulátor) nebo ablací. Účastníci s paroxysmálním fibrom se mohli zapsat.
    • Implantovatelný kardioverter defibrilátor.
    • Středně těžká až těžká aortální a/nebo mitrální stenóza nebo jiná valvulopatie (probíhající).
    • Plicní arteriální hypertenze. Prodloužený interval QT (QTc) s korekcí frekvence >= 500 ms, vypočtený podle institucionálních směrnic
17. Ejekční frakce levé komory
18. Známé středně těžké až těžké chronické obstrukční plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění a plicní fibróza.
19. Index tělesné hmotnosti >40 kilogramů na metr čtvereční (kg/m^2).
20. Léčba induktory CYP3A během 14 dnů před první dávkou MLN4924.
21. Systémová antineoplastická léčba nebo radioterapie během 14 dnů před první dávkou studovaného léku, s výjimkou hydroxymočoviny.