Studie av MLN4924 Plus Azacitidine hos behandlingsnaive deltakere med akutt myelogen leukemi (AML) som er 60 år eller eldre

Inklusjonskriterier:

1. Deltakere med verdens helseorganisasjon (WHO)-definert AML, 60 år eller eldre, som neppe vil ha nytte av standard induksjonsterapi, definert som å ha minst 1 av følgende:

   • Større enn eller lik 75 år.
   • Forutgående hematologisk sykdom.
   • Kjent negativ cytogenetisk risiko.
   • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS = 2.
   • Deltakeren må ikke ha mottatt definitiv behandling for AML, definert som noen tidligere kjemoterapi med antileukemisk aktivitet.
2. ECOG PS 0 til 2.
3. Forventet overlevelse lenger enn 3 måneder fra innmelding i studien.
4. Kvinnelige deltakere som er postmenopausale, kirurgisk sterile eller samtykker i å praktisere 2 effektive prevensjonsmetoder eller samtykker i å praktisere ekte avholdenhet.
5. Mannlige deltakere som godtar å praktisere effektiv barriereprevensjon eller samtykker i å praktisere ekte avholdenhet.
6. Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre.
7. Egnet venøs tilgang for studien påkrevd blodprøvetaking.

8. Kliniske laboratorieverdier som spesifisert nedenfor innen 3 dager før den første dosen av et studielegemiddel:

   •Totalt bilirubin må være mindre enn eller lik (<=) den øvre grensen for normalområdet (ULN).

   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) må være <=2,5*ULN.
   • Serumkreatinin <=1,5*ULN.
   • Albumin større enn eller lik (>=) 27 gram per liter (g/L).
   • Hemoglobin >9 gram per desiliter (g/dL). Merk: Det var tillatt å transfusere deltakere med røde blodceller for å oppnå dette kriteriet.
   • Antall hvite blodlegemer (WBC) er mindre enn (<) 50 000 per mikroliter (/mcL) før administrering av pevonedistat på dag 1, 3 og 5 av syklus 1.

   Merk: Hydroxyurea kan brukes til å kontrollere nivået av sirkulerende leukemiske blastceller til ikke lavere enn 10 000/mcL mens du er på pevonedistat.

9. Kan gjennomgå benmargsaspirasjon og biopsi ved screening.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med azacitidin eller decitabin.
2. Kjent gunstig cytogenetisk risiko.
3. Enhver alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom.
4. Behandling med eventuelle undersøkelsesprodukter.
5. Kjent overfølsomhet overfor azacitidin eller mannitol.
6. Akutt promyelocytisk leukemi som diagnostisert ved morfologisk undersøkelse av benmarg, ved fluorescerende in situ hybridisering eller cytogenetikk av perifert blod eller benmarg, eller ved annen akseptert analyse.
7. Aktiv ukontrollert infeksjon eller alvorlig infeksjonssykdom.
8. Større operasjon innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet.
9. Livstruende sykdom som ikke er relatert til kreft.
10. Klinisk ukontrollert involvering av sentralnervesystemet (CNS).
11. WBC-tall større enn (>) 50 000/ mcL.
12. Protrombintid (PT) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) >1,5* ULN eller en historie med koagulopati eller blødningsforstyrrelse
13. Kjent humant immunsviktvirus (HIV) positivt.
14. Kjent hepatitt B overflateantigenpositiv, eller kjent eller mistenkt aktiv hepatitt C-infeksjon
15. Kjent levercirrhose eller alvorlig eksisterende nedsatt leverfunksjon.

16. Kjent hjerte/kardiopulmonal sykdom definert som 1 av følgende:

    • Ukontrollert høyt blodtrykk (det vil si systolisk blodtrykk >180 milliliter per kvikksølv (mm Hg), diastolisk blodtrykk >95 mm Hg).
    • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV, eller klasse II med en nylig dekompensasjon som krevde sykehusinnleggelse eller henvisning til hjertesviktklinikk innen 4 uker før screening (se avsnitt 15.4 i protokollen i vedlegg 16.1.1) .
    • Kardiomyopati eller historie med iskemisk hjertesykdom
    • Deltakere med iskemisk hjertesykdom som hadde akutt koronarsyndrom (ACS), hjerteinfarkt (MI) og/eller revaskularisering (eksempel koronar bypassgraft, stent) i løpet av de siste 6 månedene ble ekskludert. Imidlertid kan deltakere med iskemisk hjertesykdom som hadde ACS, MI og/eller revaskularisering mer enn 6 måneder før screening og som er uten hjertesymptomer bli registrert.
    • Arytmi (eksempel historie med polymorf ventrikkelflimmer eller torsade de pointes). Imidlertid kan deltakere med <Grad 3 atrieflimmer (en fib) i en periode på minst 6 måneder registrere seg. Grad 3 a fib er symptomatisk og ufullstendig kontrollert medisinsk, eller kontrollert med enhet (eksempel, pacemaker) eller ablasjon. Deltakere med paroksysmal fib fikk melde seg på.
    • Implanterbar cardioverter defibrillator.
    • Moderat til alvorlig aorta- og/eller mitralstenose eller annen valvulopati (pågår).
    • Pulmonal arteriell hypertensjon. Forlenget frekvenskorrigert QT (QTc) intervall >= 500 msek, beregnet i henhold til institusjonelle retningslinjer
17. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon
18. Kjent moderat til alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, interstitiell lungesykdom og lungefibrose.
19. Kroppsmasseindeks >40 kilo per kvadratmeter (kg/m^2).
20. Behandling med CYP3A-induktorer innen 14 dager før første dose av MLN4924.
21. Systemisk antineoplastisk behandling eller strålebehandling innen 14 dager før første dose av studiemedikamentet, bortsett fra hydroksyurea.