Undersøgelse af MLN4924 Plus Azacitidin hos behandlingsnaive deltagere med akut myelogen leukæmi (AML), som er 60 år eller ældre

Inklusionskriterier:

1. Deltagere med AML defineret af Verdenssundhedsorganisationen (WHO), 60 år eller ældre, som sandsynligvis ikke vil drage fordel af standardinduktionsterapi, defineret som havende mindst 1 af følgende:

   • Over eller lig med 75 år.
   • Forudgående hæmatologisk sygdom.
   • Kendt negativ cytogenetisk risiko.
   • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS = 2.
   • Deltageren må ikke have modtaget endelig behandling for AML, defineret som enhver tidligere kemoterapi med antileukæmisk aktivitet.
2. ECOG PS 0 til 2.
3. Forventet overlevelse længere end 3 måneder fra optagelse i undersøgelsen.
4. Kvindelige deltagere, som er postmenopausale, kirurgisk sterile eller er enige om at praktisere 2 effektive præventionsmetoder eller er enige om at praktisere ægte afholdenhed.
5. Mandlige deltagere, der accepterer at praktisere effektiv barriereprævention eller accepterer at praktisere ægte afholdenhed.
6. Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure.
7. Egnet venøs adgang til den undersøgelseskrævede blodprøvetagning.

8. Kliniske laboratorieværdier som specificeret nedenfor inden for 3 dage før den første dosis af ethvert forsøgslægemiddel:

   •Total bilirubin skal være mindre end eller lig med (<=) den øvre grænse for normalområdet (ULN).

   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) skal være <=2,5*ULN.
   • Serumkreatinin <=1,5*ULN.
   • Albumin større end eller lig med (>=) 27 gram pr. liter (g/L).
   • Hæmoglobin >9 gram pr. deciliter (g/dL). Bemærk: Det var tilladt at transfusionere deltagere med røde blodlegemer for at opnå dette kriterium.
   • Antal hvide blodlegemer (WBC) er mindre end (<) 50.000 pr. mikroliter (/mcL) før administration af pevonedistat på dag 1, 3 og 5 i cyklus 1.

   Bemærk: Hydroxyurea kan bruges til at kontrollere niveauet af cirkulerende leukæmi-blastcelletal til ikke lavere end 10.000/mcL, mens du er på pevonedistat.

9. I stand til at gennemgå knoglemarvsaspiration og biopsi ved screening.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med azacitidin eller decitabin.
2. Kendt gunstig cytogenetisk risiko.
3. Enhver alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom.
4. Behandling med eventuelle undersøgelsesprodukter.
5. Kendt overfølsomhed over for azacitidin eller mannitol.
6. Akut promyelocytisk leukæmi som diagnosticeret ved morfologisk undersøgelse af knoglemarv, ved fluorescerende in situ hybridisering eller cytogenetik af perifert blod eller knoglemarv eller ved anden accepteret analyse.
7. Aktiv ukontrolleret infektion eller alvorlig infektionssygdom.
8. Større operation inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Livstruende sygdom uden relation til kræft.
10. Klinisk ukontrolleret involvering af centralnervesystemet (CNS).
11. WBC-tal større end (>) 50.000/mcL.
12. Protrombintid (PT) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) >1,5* ULN eller en historie med koagulopati eller blødningsforstyrrelser
13. Kendt human immundefektvirus (HIV) positiv.
14. Kendt hepatitis B overflade antigen-positiv eller kendt eller mistænkt aktiv hepatitis C infektion
15. Kendt levercirrose eller alvorlig eksisterende leverinsufficiens.

16. Kendt hjerte/kardiopulmonal sygdom defineret som 1 af følgende:

    • Ukontrolleret højt blodtryk (det vil sige systolisk blodtryk >180 milliliter pr. kviksølv (mm Hg), diastolisk blodtryk >95 mm Hg).
    • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV, eller klasse II med en nylig dekompensation, der krævede hospitalsindlæggelse eller henvisning til en hjertesvigtsklinik inden for 4 uger før screening (se afsnit 15.4 i protokollen i bilag 16.1.1) .
    • Kardiomyopati eller historie med iskæmisk hjertesygdom
    • Deltagere med iskæmisk hjertesygdom, som havde akut koronarsyndrom (ACS), myokardieinfarkt (MI) og/eller revaskularisering (f.eks. koronararterie-bypassgraft, stent) inden for de seneste 6 måneder blev udelukket. Dog kunne deltagere med iskæmisk hjertesygdom, som havde ACS, MI og/eller revaskularisering mere end 6 måneder før screening, og som er uden hjertesymptomer, tilmeldes.
    • Arytmi (eksempel historie med polymorf ventrikulær fibrillering eller torsade de pointes). Dog kunne deltagere med <Grade 3 atrieflimren (en fib) i en periode på mindst 6 måneder tilmelde sig. Grad 3 a fib er symptomatisk og ufuldstændigt kontrolleret medicinsk eller kontrolleret med anordning (eksempel, pacemaker) eller ablation. Deltagere med paroxysmal fib fik lov til at tilmelde sig.
    • Implanterbar cardioverter defibrillator.
    • Moderat til svær aorta- og/eller mitralstenose eller anden valvulopati (igangværende).
    • Pulmonal arteriel hypertension. Forlænget hastighedskorrigeret QT (QTc) interval >= 500 msek, beregnet i henhold til institutionelle retningslinjer
17. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion
18. Kendt moderat til svær kronisk obstruktiv lungesygdom, interstitiel lungesygdom og lungefibrose.
19. Body mass index >40 kilogram pr. kvadratmeter (kg/m^2).
20. Behandling med CYP3A-inducere inden for 14 dage før den første dosis af MLN4924.
21. Systemisk antineoplastisk behandling eller strålebehandling inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, undtagen hydroxyurinstof.