Studie av MLN4924 Plus Azacitidin hos behandlingsnaiva deltagare med akut myelogen leukemi (AML) som är 60 år eller äldre

Inklusionskriterier:

1. Deltagare med AML definierad av världshälsoorganisationen (WHO), 60 år eller äldre, som sannolikt inte kommer att dra nytta av standardinduktionsterapi, definierade som att de har minst 1 av följande:

   • Större än eller lika med 75 år.
   • Tidigare hematologisk sjukdom.
   • Känd negativ cytogenetisk risk.
   • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS = 2.
   • Deltagaren får inte ha fått definitiv behandling för AML, definierad som någon tidigare kemoterapi med antileukemisk aktivitet.
2. ECOG PS 0 till 2.
3. Förväntad överlevnad längre än 3 månader från inskrivning i studien.
4. Kvinnliga deltagare som är postmenopausala, kirurgiskt sterila eller går med på att utöva två effektiva preventivmetoder eller samtycker till att utöva sann avhållsamhet.
5. Manliga deltagare som går med på att utöva effektiv barriärpreventivmedel eller samtycker till att utöva sann avhållsamhet.
6. Frivilligt skriftligt samtycke måste ges innan någon studierelaterad procedur genomförs.
7. Lämplig venös åtkomst för den blodprovstagning som krävs av studien.

8. Kliniska laboratorievärden enligt nedan inom 3 dagar före den första dosen av något studieläkemedel:

   •Totalt bilirubin måste vara mindre än eller lika med (<=) den övre gränsen för normalområdet (ULN).

   • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) måste vara <=2,5*ULN.
   • Serumkreatinin <=1,5*ULN.
   • Albumin större än eller lika med (>=) 27 gram per liter (g/L).
   • Hemoglobin >9 gram per deciliter (g/dL). Obs: Det var tillåtet att transfundera deltagare med röda blodkroppar för att uppnå detta kriterium.
   • Antal vita blodkroppar (WBC) mindre än (<) 50 000 per mikroliter (/mcL) före administrering av pevonedistat på dag 1, 3 och 5 av cykel 1.

   Notera: Hydroxyurea kan användas för att kontrollera nivån av cirkulerande leukemiblastceller till inte lägre än 10 000/mcL under behandling med pevonedistat.

9. Kan genomgå benmärgsaspiration och biopsi vid screening.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med azacitidin eller decitabin.
2. Känd gynnsam cytogenetisk risk.
3. All allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom.
4. Behandling med eventuella undersökningsprodukter.
5. Känd överkänslighet mot azacitidin eller mannitol.
6. Akut promyelocytisk leukemi som diagnostiserats genom morfologisk undersökning av benmärg, genom fluorescerande in situ hybridisering eller cytogenetik av perifert blod eller benmärg, eller genom annan accepterad analys.
7. Aktiv okontrollerad infektion eller allvarlig infektionssjukdom.
8. Stor operation inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
9. Livshotande sjukdom som inte är relaterad till cancer.
10. Kliniskt okontrollerad inblandning i centrala nervsystemet (CNS).
11. WBC-antal större än (>) 50 000/ mcL.
12. Protrombintid (PT) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) >1,5* ULN eller en historia av koagulopati eller blödningsstörning
13. Känt humant immunbristvirus (HIV) positivt.
14. Känd hepatit B-ytantigenpositiv, eller känd eller misstänkt aktiv hepatit C-infektion
15. Känd levercirros eller allvarlig redan existerande leverfunktionsnedsättning.

16. Känd hjärt-/hjärt-lungsjukdom definierad som 1 av följande:

    • Okontrollerat högt blodtryck (det vill säga systoliskt blodtryck >180 milliliter per kvicksilver (mm Hg), diastoliskt blodtryck >95 mm Hg).
    • Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV, eller klass II med en nyligen genomförd dekompensation som krävde sjukhusvistelse eller remiss till en hjärtsviktsklinik inom 4 veckor före screening (se avsnitt 15.4 i protokollet i bilaga 16.1.1) .
    • Kardiomyopati eller historia av ischemisk hjärtsjukdom
    • Deltagare med ischemisk hjärtsjukdom som haft akut kranskärlssyndrom (ACS), hjärtinfarkt (MI) och/eller revaskularisering (exempelvis kranskärlsbypassgraft, stent) under de senaste 6 månaderna exkluderades. Däremot kunde deltagare med ischemisk hjärtsjukdom som hade ACS, MI och/eller revaskularisering mer än 6 månader före screening och som saknar hjärtsymtom registreras.
    • Arytmi (exempel, historia av polymorft ventrikelflimmer eller torsade de pointes). Däremot kunde deltagare med <Grad 3 förmaksflimmer (en fib) under en period på minst 6 månader registreras. Grad 3 a fib är symtomatisk och ofullständigt kontrollerad medicinskt, eller kontrolleras med apparat (exempel, pacemaker) eller ablation. Deltagare med paroxysmal fib fick anmäla sig.
    • Implanterbar cardioverter defibrillator.
    • Måttlig till svår aorta- och/eller mitralisstenos eller annan valvulopati (pågår).
    • Pulmonell arteriell hypertoni. Förlängt frekvenskorrigerat QT (QTc)-intervall >= 500 msek, beräknat enligt institutionella riktlinjer
17. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion
18. Känd måttlig till svår kronisk obstruktiv lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom och lungfibros.
19. Body mass index >40 kilogram per kvadratmeter (kg/m^2).
20. Behandling med CYP3A-inducerare inom 14 dagar före den första dosen av MLN4924.
21. Systemisk antineoplastisk behandling eller strålbehandling inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet, med undantag för hydroxiurea.