Estudio de MLN4924 más azacitidina en participantes sin tratamiento previo con leucemia mielógena aguda (AML) que tienen 60 años o más

Criterios de inclusión:

1. Participantes con LMA definida por la organización mundial de la salud (OMS), de 60 años de edad o más, que probablemente no se beneficiarán de la terapia de inducción estándar, definida por tener al menos 1 de los siguientes:

   • Mayor o igual a 75 años de edad.
   • Antecedentes de enfermedad hematológica.
   • Riesgo citogenético adverso conocido.
   • Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) PS = 2.
   • El participante no debe haber recibido tratamiento definitivo para la LMA, definida como quimioterapia previa con actividad antileucémica.
2. ECOG PS 0 a 2.
3. Supervivencia esperada de más de 3 meses desde la inscripción en el estudio.
4. Mujeres participantes que son posmenopáusicas, estériles quirúrgicamente o que aceptan practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos o aceptan practicar la verdadera abstinencia.
5. Participantes masculinos que aceptan practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos o aceptan practicar la verdadera abstinencia.
6. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
7. Acceso venoso adecuado para la toma de muestras de sangre requerida por el estudio.

8. Valores de laboratorio clínico como se especifica a continuación dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis de cualquier fármaco del estudio:

   •La bilirrubina total debe ser menor o igual a (<=) el límite superior del rango normal (LSN).

   • La alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) deben ser <=2,5*ULN.
   • Creatinina sérica <=1,5*LSN.
   • Albúmina mayor o igual a (>=) 27 gramos por litro (g/L).
   • Hemoglobina >9 gramos por decilitro (g/dL). Nota: Estaba permitido transfundir glóbulos rojos a los participantes para lograr este criterio.
   • Recuento de glóbulos blancos (WBC) inferior a (<) 50 000 por microlitro (/mcL) antes de la administración de pevonedistat en los Días 1, 3 y 5 del Ciclo 1.

   Nota: La hidroxiurea podría usarse para controlar el nivel de recuento de células blásticas leucémicas circulantes a no menos de 10 000/mcL mientras se toma pevonedistat.

9. Capaz de someterse a aspiración de médula ósea y biopsia en la selección.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con azacitidina o decitabina.
2. Riesgo citogenético favorable conocido.
3. Cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave.
4. Tratamiento con cualquier producto en investigación.
5. Hipersensibilidad conocida a la azacitidina o al manitol.
6. Leucemia promielocítica aguda diagnosticada por examen morfológico de la médula ósea, por hibridación fluorescente in situ o citogenética de sangre periférica o médula ósea, o por otro análisis aceptado.
7. Infección activa no controlada o enfermedad infecciosa grave.
8. Cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer.
10. Compromiso del sistema nervioso central (SNC) clínicamente no controlado.
11. Recuento de leucocitos superior a (>) 50 000/mcL.
12. Tiempo de protrombina (PT) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) >1,5* LSN o antecedentes de coagulopatía o trastorno hemorrágico
13. Se sabe que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es positivo.
14. Antígeno de superficie de hepatitis B positivo conocido, o infección activa conocida o sospechosa de hepatitis C
15. Cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática grave preexistente.

16. Enfermedad cardíaca/cardiopulmonar conocida definida como 1 de las siguientes:

    • Presión arterial alta no controlada (es decir, presión arterial sistólica >180 mililitros por mercurio (mm Hg), presión arterial diastólica >95 mm Hg).
    • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), o Clase II con una descompensación reciente que requirió hospitalización o derivación a una clínica de insuficiencia cardíaca dentro de las 4 semanas antes de la selección (consulte la Sección 15.4 del protocolo en el Apéndice 16.1.1) .
    • Miocardiopatía o antecedentes de cardiopatía isquémica
    • Se excluyeron los participantes con cardiopatía isquémica que tenían síndrome coronario agudo (SCA), infarto de miocardio (IM) y/o revascularización (por ejemplo, injerto de derivación de arteria coronaria, stent) en los últimos 6 meses. Sin embargo, los participantes con cardiopatía isquémica que tuvieron SCA, MI o revascularización durante más de 6 meses antes de la selección y que no tienen síntomas cardíacos podrían inscribirse.
    • Arritmia (ejemplo, antecedentes de fibrilación ventricular polimórfica o torsade de pointes). Sin embargo, los participantes con fibrilación auricular <Grado 3 (una fibrilación auricular) durante un período de al menos 6 meses podrían inscribirse. La fibrilación auricular de grado 3 es sintomática y no se controla completamente médicamente, o se controla con un dispositivo (por ejemplo, un marcapasos) o ablación. A los participantes con fibrilación auricular paroxística se les permitió inscribirse.
    • Desfibrilador cardioversor implantable.
    • Estenosis aórtica y/o mitral de moderada a grave u otra valvulopatía (en curso).
    • Hipertensión arterial pulmonar. Intervalo QT corregido de frecuencia prolongada (QTc) >= 500 mseg, calculado de acuerdo con las pautas institucionales
17. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo
18. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica de moderada a grave conocida, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar.
19. Índice de masa corporal >40 kilogramos por metro cuadrado (kg/m^2).
20. Tratamiento con inductores de CYP3A dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de MLN4924.
21. Terapia antineoplásica sistémica o radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, excepto para la hidroxiurea.