Badanie MLN4924 plus azacytydyna u wcześniej nieleczonych uczestników z ostrą białaczką szpikową (AML) w wieku 60 lat lub starszych

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy z AML zdefiniowaną przez Światową Organizację Zdrowia (WHO), w wieku 60 lat lub starsi, którzy prawdopodobnie nie odniosą korzyści ze standardowej terapii indukcyjnej, zdefiniowani jako posiadający co najmniej 1 z poniższych:

   • Wiek co najmniej 75 lat.
   • Poprzednia choroba hematologiczna.
   • Znane niekorzystne ryzyko cytogenetyczne.
   • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS = 2.
   • Uczestnik nie mógł otrzymać ostatecznego leczenia AML, zdefiniowanego jako jakakolwiek wcześniejsza chemioterapia o działaniu przeciwbiałaczkowym.
2. ECOG PS 0 do 2.
3. Oczekiwane przeżycie dłuższe niż 3 miesiące od włączenia do badania.
4. Uczestniczki, które są po menopauzie, są sterylne chirurgicznie lub zgadzają się stosować 2 skuteczne metody antykoncepcji lub zgadzają się praktykować prawdziwą abstynencję.
5. Uczestnicy płci męskiej, którzy zgodzą się na praktykowanie skutecznej antykoncepcji mechanicznej lub zgodzą się na praktykowanie prawdziwej abstynencji.
6. Dobrowolna pisemna zgoda musi być wyrażona przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem.
7. Odpowiedni dostęp żylny do pobrania krwi wymaganej do badania.

8. Kliniczne wartości laboratoryjne określone poniżej w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki dowolnego badanego leku:

   • Stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze lub równe (<=) górnej granicy normy (GGN).

   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) muszą być <=2,5*GGN.
   • Kreatynina w surowicy <=1,5*GGN.
   • Albumina większa lub równa (>=) 27 gramów na litr (g/l).
   • Hemoglobina >9 gramów na decylitr (g/dl). Uwaga: Dopuszczalne było przetaczanie uczestnikom krwinek czerwonych w celu spełnienia tego kryterium.
   • Liczba białych krwinek (WBC) mniejsza niż (<) 50 000 na mikrolitr (/ml) przed podaniem pevonedistatu w dniach 1, 3 i 5 cyklu 1.

   Uwaga: Hydroksymocznik można stosować do kontrolowania liczby krążących białaczkowych komórek blastycznych do wartości nie niższej niż 10 000/mcL podczas stosowania pevonedistatu.

9. Możliwość poddania się aspiracji szpiku kostnego i biopsji podczas badań przesiewowych.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie azacytydyną lub decytabiną.
2. Znane korzystne ryzyko cytogenetyczne.
3. Jakakolwiek poważna choroba medyczna lub psychiatryczna.
4. Leczenie dowolnymi badanymi produktami.
5. Znana nadwrażliwość na azacytydynę lub mannitol.
6. Ostra białaczka promielocytowa stwierdzona na podstawie badania morfologicznego szpiku kostnego, fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ lub cytogenetyki krwi obwodowej lub szpiku kostnego lub innej akceptowanej analizy.
7. Aktywna niekontrolowana infekcja lub ciężka choroba zakaźna.
8. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
9. Zagrażająca życiu choroba niezwiązana z rakiem.
10. Klinicznie niekontrolowane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN).
11. Liczba białych krwinek większa niż (>) 50 000/ mcL.
12. Czas protrombinowy (PT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) >1,5* GGN lub koagulopatia lub skaza krwotoczna w wywiadzie
13. Znany ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) dodatni.
14. Znany antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B lub znane lub podejrzewane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C
15. Rozpoznana marskość wątroby lub istniejące wcześniej ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

16. Znana choroba serca/sercowo-płucna zdefiniowana jako 1 z poniższych:

    • Niekontrolowane wysokie ciśnienie krwi (tj. skurczowe ciśnienie krwi > 180 mililitrów na rtęć (mm Hg), rozkurczowe ciśnienie krwi > 95 mm Hg).
    • Zastoinowa niewydolność serca Klasa III lub IV według New York Heart Association (NYHA) lub Klasa II z niedawną dekompensacją wymagającą hospitalizacji lub skierowania do kliniki niewydolności serca w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym (patrz rozdział 15.4 protokołu w Załączniku 16.1.1) .
    • Kardiomiopatia lub historia choroby niedokrwiennej serca
    • Uczestnicy z chorobą niedokrwienną serca, którzy mieli ostry zespół wieńcowy (ACS), zawał mięśnia sercowego (MI) i/lub rewaskularyzację (na przykład pomostowanie aortalno-wieńcowe, stent) w ciągu ostatnich 6 miesięcy zostali wykluczeni. Jednak uczestnicy z chorobą niedokrwienną serca, którzy mieli ACS, MI i/lub rewaskularyzację ponad 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i którzy nie mają objawów sercowych, mogą zostać włączeni.
    • Arytmia (przykład, historia polimorficznego migotania komór lub torsade de pointes). Jednak uczestnicy z migotaniem przedsionków < stopnia 3 (fib) przez okres co najmniej 6 miesięcy mogli się zapisać. Fib stopnia 3 jest objawowy i nie w pełni kontrolowany medycznie lub kontrolowany za pomocą urządzenia (na przykład rozrusznika serca) lub ablacji. Uczestnicy z napadowym fibem mogli się zapisać.
    • Wszczepialny kardiowerter-defibrylator.
    • Umiarkowane do ciężkiego zwężenie zastawki aortalnej i/lub mitralnej lub inna zastawka (w toku).
    • Tętnicze nadciśnienie płucne. Wydłużony odstęp QT (QTc) skorygowany o częstość występowania >= 500 ms, obliczony zgodnie z wytycznymi instytucji
17. Frakcja wyrzutowa lewej komory
18. Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, śródmiąższowa choroba płuc i zwłóknienie płuc.
19. Wskaźnik masy ciała >40 kilogramów na metr kwadratowy (kg/m^2).
20. Leczenie induktorami CYP3A w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki MLN4924.
21. Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa lub radioterapia w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, z wyjątkiem hydroksymocznika.