Studie zu MLN4924 plus Azacitidin bei therapienaiven Teilnehmern mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die 60 Jahre oder älter sind

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) definierter AML, 60 Jahre oder älter, die wahrscheinlich nicht von einer Standard-Induktionstherapie profitieren werden, definiert als mindestens eine der folgenden Bedingungen:

   • Mindestens 75 Jahre alt.
   • Vorhergehende hämatologische Erkrankung.
   • Bekanntes nachteiliges zytogenetisches Risiko.
   • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS = 2.
   • Der Teilnehmer darf keine endgültige Behandlung gegen AML erhalten haben, definiert als eine vorherige Chemotherapie mit antileukämischer Wirkung.
2. ECOG PS 0 bis 2.
3. Erwartetes Überleben länger als 3 Monate ab Aufnahme in die Studie.
4. Weibliche Teilnehmer, die nach der Menopause oder chirurgisch unfruchtbar sind oder sich bereit erklären, zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden oder echte Abstinenz zu praktizieren.
5. Männliche Teilnehmer, die einer wirksamen Barriere-Kontrazeption oder einer echten Abstinenz zustimmen.
6. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden.
7. Geeigneter venöser Zugang für die studienbedingte Blutentnahme.

8. Klinische Laborwerte wie unten angegeben innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis eines Studienmedikaments:

   •Das Gesamtbilirubin muss kleiner oder gleich (<=) der Obergrenze des Normalbereichs (ULN) sein.

   • Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) müssen <=2,5*ULN sein.
   • Serumkreatinin <=1,5*ULN.
   • Albumin größer oder gleich (>=) 27 Gramm pro Liter (g/L).
   • Hämoglobin >9 Gramm pro Deziliter (g/dL). Hinweis: Um dieses Kriterium zu erreichen, war es zulässig, den Teilnehmern rote Blutkörperchen zu transfundieren.
   • Die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) liegt vor der Verabreichung von Pevonedistat an den Tagen 1, 3 und 5 von Zyklus 1 unter (<) 50.000 pro Mikroliter (/µL).

   Hinweis: Hydroxyharnstoff könnte verwendet werden, um die Anzahl der zirkulierenden Leukämie-Blastzellen während der Behandlung mit Pevonedistat auf nicht weniger als 10.000/mcL zu kontrollieren.

9. Kann sich beim Screening einer Knochenmarkpunktion und -biopsie unterziehen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit Azacitidin oder Decitabin.
2. Bekanntes günstiges zytogenetisches Risiko.
3. Jede schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung.
4. Behandlung mit beliebigen Prüfpräparaten.
5. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Azacitidin oder Mannitol.
6. Akute Promyelozytäre Leukämie, diagnostiziert durch morphologische Untersuchung des Knochenmarks, durch fluoreszierende In-situ-Hybridisierung oder Zytogenetik von peripherem Blut oder Knochenmark oder durch andere anerkannte Analysen.
7. Aktive unkontrollierte Infektion oder schwere Infektionskrankheit.
8. Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
9. Lebensbedrohliche Krankheit, die nichts mit Krebs zu tun hat.
10. Klinisch unkontrollierte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS).
11. Leukozytenzahl größer als (>) 50.000/mcL.
12. Prothrombinzeit (PT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) > 1,5* ULN oder Koagulopathie oder Blutungsstörung in der Vorgeschichte
13. Bekanntermaßen positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV).
14. Bekanntes Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv oder bekannte oder vermutete aktive Hepatitis-C-Infektion
15. Bekannte Leberzirrhose oder schwere vorbestehende Leberfunktionsstörung.

16. Bekannte Herz-/Herz-Lungen-Erkrankung, definiert als eine der folgenden Erkrankungen:

    • Unkontrollierter Bluthochdruck (d. h. systolischer Blutdruck > 180 Milliliter pro Quecksilber (mm Hg), diastolischer Blutdruck > 95 mm Hg).
    • Herzinsuffizienz New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV oder Klasse II mit einer kürzlich aufgetretenen Dekompensation, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Überweisung an eine Klinik für Herzinsuffizienz innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening erforderte (siehe Abschnitt 15.4 des Protokolls in Anhang 16.1.1) .
    • Kardiomyopathie oder Vorgeschichte einer ischämischen Herzerkrankung
    • Teilnehmer mit ischämischer Herzkrankheit, die in den letzten 6 Monaten ein akutes Koronarsyndrom (ACS), einen Myokardinfarkt (MI) und/oder eine Revaskularisation (z. B. Bypass-Transplantation der Koronararterien, Stent) hatten, wurden ausgeschlossen. Allerdings konnten Teilnehmer mit ischämischer Herzkrankheit, die mehr als 6 Monate vor dem Screening ACS, MI und/oder Revaskularisation hatten und keine Herzsymptome haben, aufgenommen werden.
    • Arrhythmie (z. B. Vorgeschichte von polymorphem Kammerflimmern oder Torsade de pointes). Teilnehmer mit Vorhofflimmern <Grad 3 (Fib) über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten konnten sich jedoch anmelden. Ein Vorhofflimmern Grad 3 ist symptomatisch und kann medizinisch oder mit einem Gerät (z. B. einem Herzschrittmacher) oder einer Ablation nur unvollständig kontrolliert werden. Teilnehmer mit paroxysmaler Flunkerei durften sich anmelden.
    • Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator.
    • Mittelschwere bis schwere Aorten- und/oder Mitralstenose oder andere Klappenerkrankung (anhaltend).
    • Pulmonale Hypertonie. Verlängertes frequenzkorrigiertes QT-Intervall (QTc) >= 500 ms, berechnet nach institutionellen Richtlinien
17. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion
18. Bekannte mittelschwere bis schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung und Lungenfibrose.
19. Body-Mass-Index >40 Kilogramm pro Quadratmeter (kg/m^2).
20. Behandlung mit CYP3A-Induktoren innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von MLN4924.
21. Systemische antineoplastische Therapie oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments, außer Hydroxyharnstoff.