卡博替尼 S-苹果酸盐治疗晚期实体瘤和人类免疫缺陷病毒患者
2022年12月14日 更新者：National Cancer Institute (NCI)
Cabozantinib (XL184) 治疗 HIV 感染者晚期实体瘤的 I 期试验
该 I 期试验研究了 cabozantinib s-malate 治疗实体瘤患者的副作用和最佳剂量，这些实体瘤已经扩散到身体其他部位，通常无法通过治疗和人类免疫缺陷病毒治愈或控制。
Cabozantinib s-malate 可能通过阻断细胞生长所需的一些酶来阻止肿瘤细胞的生长。
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 确定卡博替尼 (XL184)（卡博替尼 s-苹果酸盐）作为单一药物在患有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的实体瘤参与者中的安全性和耐受性，并确定该患者群体的最大耐受剂量 (MTD)。
次要目标：
I. 研究卡博替尼与抗逆转录病毒疗法在 HIV 感染者中可能存在的药代动力学相互作用。
二。 调查治疗对参与者免疫状态和 HIV 病毒载量的影响。
三、 初步评估与常见肿瘤治疗相关的客观反应率。
大纲：这是一项剂量递增研究。
患者在第 1-28 天每天一次 (QD) 口服 (PO) cabozantinib s-malate。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。
完成研究治疗后，对患者进行为期 30 天的随访。
研究类型
介入性
注册 (实际的)
36
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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California
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La Jolla、California、美国、92093
- UC San Diego Moores Cancer Center
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Los Angeles、California、美国、90095
- UCLA / Jonsson Comprehensive Cancer Center
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Los Angeles、California、美国、90035
- UCLA Center for Clinical AIDS Research and Education
-
San Diego、California、美国、92103
- UC San Diego Medical Center - Hillcrest
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Hawaii
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Honolulu、Hawaii、美国、96813
- University of Hawaii Cancer Center
-
-
Louisiana
-
Lafayette、Louisiana、美国、70503
- Louisiana State University
-
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Maryland
-
Baltimore、Maryland、美国、21287
- Johns Hopkins University/Sidney Kimmel Cancer Center
-
-
Massachusetts
-
Boston、Massachusetts、美国、02118
- Boston Medical Center
-
-
Missouri
-
Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Washington University School of Medicine
-
Saint Louis、Missouri、美国、63110
- Siteman Cancer Center at Washington University
-
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New York
-
Bronx、New York、美国、10461
- Montefiore Medical Center-Einstein Campus
-
Bronx、New York、美国、10467
- Montefiore Medical Center - Moses Campus
-
Bronx、New York、美国、10461
- Montefiore Medical Center-Weiler Hospital
-
-
Ohio
-
Columbus、Ohio、美国、43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
-
-
Texas
-
Houston、Texas、美国、77030
- Baylor College of Medicine/Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center
-
Houston、Texas、美国、77030
- Ben Taub General Hospital
-
Houston、Texas、美国、77009
- Thomas Street Clinic
-
-
Washington
-
Seattle、Washington、美国、98109
- Fred Hutchinson Cancer Research Center
-
Seattle、Washington、美国、98104
- Harborview Medical Center
-
Seattle、Washington、美国、98101
- Virginia Mason Medical Center
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 参与者必须有已知的 HIV 感染和经组织学证实的转移性或不可切除的实体恶性肿瘤，并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效；允许进行任何数量的先前癌症治疗；自先前的化学疗法或生物疗法以来必须至少过去 4 周，如果方案包括卡莫司汀 (BCNU) 或丝裂霉素 C，则为 6 周；必须在注册前至少 3 个月完成对胸腔、腹部或骨盆的先前放射治疗；任何其他部位（包括骨骼或脑转移）的放射治疗必须在注册前至少 28 天完成
- 在进入研究之前的任何时间进行 HIV 感染的血清学记录，如酶联免疫吸附试验 (ELISA) 阳性、蛋白质印迹阳性或任何其他联邦批准的许可 HIV 检测所证明的；或者，该文件可能包括另一位医生根据之前的 ELISA 和蛋白质印迹或其他批准的诊断测试证明参与者感染了 HIV 的记录
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
- 预期寿命超过 12 周
- 白细胞 >= 3,000/mcL（研究开始后 1 周内）
- 中性粒细胞绝对计数 >= 1,500/mcL（研究开始后 1 周内）
- 血小板 >= 100,000/mcL（研究开始后 1 周内）
- 总胆红素=< 1.5 x 正常上限 (ULN)（研究开始后 1 周内）（但是，如果参与者患有吉尔伯特病或被认为继发于阿扎那韦或茚地那韦治疗的未结合高胆红素血症，则总胆红素胆红素必须 =< 3 x ULN)
- 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3.0 x 机构正常上限（研究开始后 1 周内）
- 肌酐 =< 1.5 x ULN（研究开始后 1 周内）
- 肌酐清除率 >= 50 mL/min/1.73 m^2 对于肌酐水平高于机构正常水平的参与者（研究开始后 1 周内）
- 血红蛋白 >= 9 g/dL（研究开始后 1 周内）
- 血清白蛋白 >= 2.8 g/dL（研究开始后 1 周内）
- 脂肪酶 < 2.0 x ULN 且无胰腺炎的放射学或临床证据（研究开始后 1 周内）
- 尿蛋白/肌酐比值 (UPCR) =< 1（研究开始后 1 周内）
- 血清磷 >= 正常下限 (LLN)（研究开始后 1 周内）
- 钙 >= LLN（研究开始后 1 周内）
- 镁 >= LLN（研究开始后 1 周内）
- 钾 >= LLN（研究开始后 1 周内）
- 参与研究后 2 周内需要分化簇 (CD)4+ 淋巴细胞计数 > 50/mcL
- 育龄妇女入学前7天内妊娠试验必须为阴性；有生育能力的女性包括月经初潮但未成功绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性；绝经后定义为闭经 >= 连续 12 个月；注意：如果闭经可能是由于之前的化疗、抗雌激素、卵巢抑制或任何其他可逆原因导致的，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力
- 卡博替尼对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；出于这个原因，并且因为已知酪氨酸激酶抑制剂以及本试验中使用的其他治疗剂具有致畸作用，因此有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间采取充分的避孕措施;如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；根据本方案接受治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及卡博替尼给药完成后 6 个月内使用充分的避孕措施；性活跃的参与者（男性和女性）必须同意在研究过程中和最后一剂研究药物后的 6 个月内使用医学上可接受的屏障避孕方法（例如，男用或女用避孕套），即使口服也使用避孕药具；所有具有生殖潜力的参与者必须同意在研究过程中和研究药物最后一剂后的 6 个月内同时使用屏障方法和第二种避孕方法
- 参加者必须在有临床指征时接受 HIV 感染的适当护理和治疗，包括抗逆转录病毒药物治疗，并且应接受 HIV 管理经验丰富的医生的护理；无论是否使用抗逆转录病毒药物（包括不使用抗逆转录病毒药物），只要无意开始治疗或方案稳定至少 4 周且无意在进入研究后 8 周内改变方案，参与者都符合条件；然而，作为特定研究（基于抗逆转录病毒）的分层填充，只有接受符合剩余开放分层条件的疗法的参与者才会被累积
- 能够理解并愿意签署书面知情同意书
- 研究者认为参与者必须能够遵守本协议
排除标准：
- 既往使用卡博替尼 (XL184) 进行治疗
- 参与者在首次接受研究治疗后 6 周内接受过放射性核素治疗
- 参与者在接受首次研究治疗之前的 4 周或化合物或活性代谢物的五个半衰期（以较长者为准）内接受过小分子激酶抑制剂或激素疗法（包括研究性激酶抑制剂或激素）的先前治疗;注意：目前正在接受促黄体激素释放激素 (LHRH) 或促性腺激素释放激素 (GnRH) 激动剂的前列腺癌患者可以维持使用这些药物
- 参与者在第一次研究治疗之前的 28 天内接受过任何其他类型的研究药物
- 由于除脱发和其他非临床显着不良事件 (AE) 之外的所有先前治疗，参与者尚未恢复到基线或不良事件通用术语标准 (CTCAE) =< 1 级
- 参与者患有原发性脑肿瘤
- 参与者有活动性脑转移或硬膜外疾病；先前接受过全脑放疗或放射外科治疗的脑转移参与者或先前接受过放疗或手术治疗的硬膜外疾病参与者无症状且在开始研究治疗前至少 4 周内不需要类固醇治疗符合条件；接受过脑转移治疗的参与者在注册后 2 周内不应服用酶诱导抗惊厥疗法 (EIACD)，但允许使用非酶诱导抗惊厥药物，如左乙拉西坦；如果在开始研究治疗前至少 3 个月完成，则允许进行脑转移瘤的神经外科切除术或脑活检；需要使用对比增强计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 扫描对已知脑转移的参与者进行基线脑成像以确认资格
- 参与者在研究治疗首次给药前 7 天内的凝血酶原时间 (PT)/国际标准化比率 (INR) 或部分凝血活酶时间 (PTT) 测试 >= 1.3 x 实验室 ULN
- 参与者需要以治疗剂量伴随治疗，同时使用抗凝剂，如华法林或华法林相关药物、肝素、凝血酶或因子 xabans (Xa) 抑制剂，或抗血小板药物（例如氯吡格雷）；允许使用低剂量阿司匹林（=< 81 毫克/天）、低剂量华法林（=< 1 毫克/天）和预防性低分子肝素 (LMWH)
- 参与者需要使用以下除抗逆转录病毒药物以外的强细胞色素 P450 家族 3、亚家族 A、多肽 4 (CYP3A4) 诱导剂进行慢性伴随治疗：地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥、扑米酮、莫达非尼和其他酶诱导抗惊厥药 (EIACD) 和圣约翰草；考虑参加试验的基于 CYP3A4 诱导剂的抗逆转录病毒治疗 (ART) 方案组（B 层）的参与者允许使用依非韦伦或依曲韦林；由于 CYP3A4 诱导剂列表不断变化，因此定期查阅经常更新的列表非常重要；诸如 Physicians' Desk Reference 之类的医学参考文本也可能提供此信息；作为登记/知情同意程序的一部分，参与者将被告知与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或参与者正在考虑新的非处方药或草药产品
参与者需要同时使用以下 CYP3A4 抑制剂进行治疗：
- 抗生素：克拉霉素、红霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素
- 抗真菌药：伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、氟康唑、泊沙康唑
- 抗抑郁药：奈法唑酮
- 抗利尿剂：考尼伐坦
- 胃肠道（GI）：西咪替丁、阿瑞匹坦
- 丙型肝炎：波普瑞韦、特拉匹韦
- 杂项：塞维利亚橙子、葡萄柚或葡萄柚汁和/或柚子、杨桃、异域柑橘类水果或葡萄柚杂交种）；允许使用任何抗逆转录病毒药物（地拉韦定）或蛋白酶抑制剂（利托那韦、茚地那韦、洛匹那韦/利托那韦、沙奎那韦、奈非那韦）；具体来说，利托那韦和考比司他被允许用于试验的基于 CYP3A4 抑制剂的 ART 方案组（A 层）的参与者；由于 CYP3A4 抑制剂列表不断变化，因此定期查阅经常更新的列表非常重要；诸如医生案头参考之类的医学参考文本也可能提供此信息；作为登记/知情同意程序的一部分，参与者将被告知与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或参与者正在考虑新的非处方药或草药产品
参与者经历过以下任何一种情况：
- 研究治疗药物首次给药前 6 个月内有临床意义的胃肠道出血
- 研究治疗药物首次给药前 3 个月内咯血 >= 0.5 茶匙（2.5 毫升）红血
- 研究治疗药物首次给药前 3 个月内出现任何其他表明肺出血的体征
- 参与者有空洞性肺部病变的影像学证据
- 参与者有肿瘤侵入或包裹任何主要血管
参与者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：
心血管疾病包括：
- 充血性心力衰竭 (CHF)：筛选时纽约心脏协会 (NYHA) III 级（中度）或 IV 级（重度）
- 并发不受控制的高血压定义为持续血压 (BP) > 140 mmHg 收缩压，或 > 90 mmHg 舒张压，尽管在研究治疗的首次给药后 7 天内接受了最佳抗高血压治疗
- 任何先天性长 QT 综合征病史
在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：
- 不稳定型心绞痛
- 有临床意义的心律失常
- 中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA] 或其他缺血事件）
- 心肌梗塞
- 需要治疗性抗凝的血栓栓塞事件（注意：使用静脉滤器的参与者 [例如 vena cava filter] 不符合本研究的条件）
胃肠道疾病，特别是那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病，包括：
在研究治疗药物首次给药前 28 天内出现以下任何情况
- 活动性消化性溃疡病
- 炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎
- 吸收不良综合征
在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：
- 腹瘘
- 消化道穿孔
- 肠梗阻或胃出口梗阻
- 腹腔内脓肿；注意：在开始卡博替尼治疗之前，必须确认腹内脓肿完全消退，即使脓肿发生在研究治疗首次给药前 6 个月以上
- 其他与瘘管形成高风险相关的疾病，包括首次研究治疗前 3 个月内的经皮内窥镜胃造口术 (PEG) 管放置
其他有临床意义的疾病，例如：
- 研究治疗药物首次给药前 28 天内需要全身治疗的活动性感染；如果符合标准，感染艾滋病毒的参与者将有资格；已知乙型肝炎感染的参与者应在参与研究前接受活动性疾病筛查；已知感染丙型肝炎的参与者不得积极接受感染治疗
- 研究治疗药物首次给药前 28 天内出现严重的不愈合伤口/溃疡/骨折
- 器官移植史
- 研究治疗药物首次给药前 7 天内并发未代偿性甲状腺功能减退症或甲状腺功能障碍
大手术史如下：
- 如果没有伤口愈合并发症，则在首次给予卡博替尼后 3 个月内进行大手术，如果有伤口并发症，则在首次给予卡博替尼后 6 个月内进行大手术
- 如果没有伤口愈合并发症，则在首次给予卡博替尼后 1 个月内进行小手术，如果有伤口并发症，则在首次给予卡博替尼后 3 个月内进行小手术
- 此外，必须在卡博替尼首次给药前至少 28 天确认先前手术的伤口完全愈合，无论手术时间如何
- 参与者无法吞咽完整的药片（不要压碎或咀嚼或通过鼻胃管 [NG] 管给药）
- 参与者在随机分组前 28 天内通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算出的校正 QT 间期 > 500 毫秒；注意：如果发现初始 QTcF > 500 毫秒，则应执行两次额外的心电图 (ECG)，间隔至少 3 分钟；如果一个
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：Stratum A 治疗（cabozantinib s-苹果酸盐）：20 mg/天
患者在第 1-28 天接受 cabozantinib s-malate 20 mg PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 该组包括接受利托那韦增强或考比司他增强抗逆转录病毒治疗的患者 |
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给定采购订单
其他名称：
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实验性的：A 层治疗（cabozantinib s-苹果酸盐）：40 毫克/天
患者在第 1-28 天接受 cabozantinib s-malate 40 mg PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 该组包括接受利托那韦增强或考比司他增强抗逆转录病毒治疗的患者 |
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给定采购订单
其他名称：
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实验性的：Stratum A 治疗（cabozantinib s-苹果酸盐）：60 mg/天
患者在第 1-28 天接受 cabozantinib s-malate 60 mg PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 该组包括接受利托那韦增强或考比司他增强抗逆转录病毒治疗的患者 |
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给定采购订单
其他名称：
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实验性的：B 层治疗（cabozantinib s-苹果酸盐）：60 毫克/天
患者在第 1-28 天接受 cabozantinib s-malate 60 mg PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 该组包括接受依非韦伦或依曲韦林抗逆转录病毒治疗的患者 |
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给定采购订单
其他名称：
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实验性的：B 层治疗（卡博替尼 s-苹果酸盐）：100 毫克/天
患者在第 1-28 天接受 cabozantinib s-malate 100 mg PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 该组包括接受依非韦伦或依曲韦林抗逆转录病毒治疗的患者 |
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给定采购订单
其他名称：
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实验性的：C 层治疗（cabozantinib s-苹果酸盐）：60 毫克/天
患者在第 1-28 天接受 cabozantinib s-malate 60 mg PO QD。 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次周期。 该组包括接受抗逆转录病毒治疗但不包括 A 或 B 层指定药物的患者，或未接受抗逆转录病毒治疗的患者 |
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给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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不良事件发生率
大体时间：研究治疗完成后最多 30 天。研究治疗在 1 到 82 周之间。
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将使用国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 5.0 版进行报告。
经历不良事件的参与者人数
|
研究治疗完成后最多 30 天。研究治疗在 1 到 82 周之间。
|
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Cabozantinib-s-malate 的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：治疗开始后最多 28 天
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将根据 NCI CTCAE 5.0 版进行分级。
剂量限制性毒性 (DLT) 将被定义为任何卡博替尼 s-苹果酸盐相关的 3 级或 4 级非血液学毒性，包括 3 级恶心和/或呕吐和 3 级腹泻，尽管有预防和/或治疗或以下任何 4 级血液学毒性：任何持续时间的血小板减少症和中性粒细胞减少症（有或没有发烧或有记录的感染）；此外，由于未解决的毒性或由于与卡博替尼相关的不良事件而需要的任何剂量减少导致治疗延迟超过 7 天将被视为 DLT。
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治疗开始后最多 28 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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回复率
大体时间：研究治疗完成后最多 30 天。研究治疗在 1 到 82 周之间。 28 天周期的中位数为 3.5。
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将使用修订后的实体瘤反应评估指南（1.1 版）提出的新国际标准。
将使用二项式比例及其 95% 置信区间。
响应分为完整或部分。
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研究治疗完成后最多 30 天。研究治疗在 1 到 82 周之间。 28 天周期的中位数为 3.5。
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人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病毒载量
大体时间：治疗第22天
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第 4 次访视（第 22 天）时可检测到的 HIV 病毒载量
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治疗第22天
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CD4+ 细胞计数
大体时间：治疗第22天
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CD4 计数从基线到访视 04 的变化
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治疗第22天
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CD8+ 细胞计数
大体时间：治疗第22天
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CD8 细胞计数从基线到访问 04 的变化。
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治疗第22天
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药代动力学参数
大体时间：第一天
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最大耐受剂量的 Cmax：A 层 20 mg，B 层和 C 层 60 mg
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第一天
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
调查人员
- 首席研究员：Missak Haigentz、AIDS Malignancy Consortium
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2013年6月21日
初级完成 (实际的)
2019年5月22日
研究完成 (实际的)
2021年5月12日
研究注册日期
首次提交
2013年4月1日
首先提交符合 QC 标准的
2013年4月1日
首次发布 (估计)
2013年4月2日
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
2023年1月10日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年12月14日
最后验证
2022年12月1日
更多信息
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