Cabozantinib S-Malate dans le traitement des patients atteints de tumeurs solides avancées et du virus de l'immunodéficience humaine

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir une infection à VIH connue et une malignité solide confirmée histologiquement métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces ; n'importe quel nombre de thérapies anticancéreuses antérieures sera autorisé ; au moins 4 semaines doivent s'être écoulées depuis la chimiothérapie ou la thérapie biologique antérieure, 6 semaines si le régime comprenait de la carmustine (BCNU) ou de la mitomycine C ; la radiothérapie antérieure de la cavité thoracique, de l'abdomen ou du bassin doit être terminée au moins 3 mois avant l'inscription ; la radiothérapie sur tout autre site (y compris les métastases osseuses ou cérébrales) doit être terminée au moins 28 jours avant l'enregistrement
• Documentation sérologique de l'infection par le VIH à tout moment avant l'entrée à l'étude, comme en témoigne un dosage immuno-enzymatique (ELISA) positif, un Western blot positif ou tout autre test de dépistage du VIH agréé par le gouvernement fédéral ; alternativement, cette documentation peut inclure un dossier qu'un autre médecin a documenté que le participant est infecté par le VIH sur la base d'ELISA et de Western blot antérieurs, ou d'autres tests de diagnostic approuvés
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Leucocytes> = 3 000 / mcL (dans la semaine suivant l'entrée à l'étude)
• Nombre absolu de neutrophiles > = 1 500/mcL (dans la semaine suivant l'entrée dans l'étude)
• Plaquettes> = 100 000 / mcL (dans la semaine suivant l'entrée à l'étude)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) (dans la semaine suivant l'entrée dans l'étude) (si, toutefois, le participant est atteint de la maladie de Gilbert ou d'une hyperbilirubinémie non conjuguée considérée comme secondaire au traitement par l'atazanavir ou l'indinavir, alors le total la bilirubine doit être =< 3 x LSN)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3,0 x limite supérieure institutionnelle de la normale (dans la semaine suivant l'entrée à l'étude)
• Créatinine = < 1,5 x LSN (dans la semaine suivant l'entrée à l'étude)
• Clairance de la créatinine >= 50 mL/min/1,73 m ^ 2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle (dans la semaine suivant l'entrée à l'étude)
• Hémoglobine> = 9 g / dL (dans la semaine suivant l'entrée à l'étude)
• Albumine sérique> = 2,8 g / dL (dans la semaine suivant l'entrée à l'étude)
• Lipase < 2,0 x LSN et aucun signe radiologique ou clinique de pancréatite (dans la semaine suivant l'entrée à l'étude)
• Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) = < 1 (dans la semaine suivant l'entrée dans l'étude)
• Phosphate sérique> = limite inférieure de la normale (LLN) (dans la semaine suivant l'entrée à l'étude)
• Calcium> = LLN (dans la semaine suivant l'entrée à l'étude)
• Magnésium> = LLN (dans la semaine suivant l'entrée à l'étude)
• Potassium> = LLN (dans la semaine suivant l'entrée à l'étude)
• Un nombre de lymphocytes de différenciation (CD) 4+ > 50/mcL sera requis dans les 2 semaines suivant la participation à l'étude
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant l'inscription ; les femmes en âge de procréer comprennent les femmes qui ont eu leurs premières règles et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui ne sont pas ménopausées ; la postménopause est définie comme une aménorrhée >= 12 mois consécutifs ; remarque : les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est possiblement due à une chimiothérapie antérieure, des anti-œstrogènes, une suppression ovarienne ou toute autre raison réversible
• Les effets du cabozantinib sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison et parce que les agents inhibiteurs de la tyrosine kinase ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 6 mois après la fin de l'administration du cabozantinib ; les participants sexuellement actifs (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception de barrière médicalement acceptées (par exemple, un préservatif masculin ou féminin) au cours de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, même s'ils sont oraux des contraceptifs sont également utilisés; tous les participants en âge de procréer doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de barrière et une deuxième méthode de contraception au cours de l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude
• Les participants participants DOIVENT recevoir des soins et un traitement appropriés pour l'infection par le VIH, y compris des médicaments antirétroviraux, lorsque cela est cliniquement indiqué et doivent être suivis par un médecin expérimenté dans la gestion du VIH ; les participants seront éligibles quel que soit le médicament antirétroviral (y compris l'absence de médicament antirétroviral) à condition qu'il n'y ait aucune intention d'initier un traitement ou que le régime soit stable depuis au moins 4 semaines sans intention de modifier le régime dans les 8 semaines suivant l'entrée à l'étude ; à mesure que les strates spécifiques à l'étude (basées sur les antirétroviraux) se remplissent, cependant, seuls les participants qui reçoivent les thérapies éligibles pour les strates ouvertes restantes seront comptabilisés
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les participants doivent, de l'avis de l'investigateur, être capables de se conformer à ce protocole

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par cabozantinib (XL184)
• Le participant a reçu un traitement radionucléide dans les 6 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
• Le participant a reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de kinase à petite molécule ou une thérapie hormonale (y compris des inhibiteurs de kinase expérimentaux ou des hormones) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du composé ou des métabolites actifs, selon la plus longue, avant la première dose du traitement à l'étude ; Remarque : les participants atteints d'un cancer de la prostate recevant actuellement des agonistes de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) ou de l'hormone de libération des gonadotrophines (GnRH) peuvent continuer à prendre ces agents
• Le participant a reçu tout autre type d'agent expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le participant n'a pas récupéré à la ligne de base ou aux critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) = < grade 1 de la toxicité due à toutes les thérapies antérieures, à l'exception de l'alopécie et d'autres événements indésirables (EI) non cliniquement significatifs
• Le participant a une tumeur cérébrale primaire
• Le participant a des métastases cérébrales actives ou une maladie péridurale ; les participants présentant des métastases cérébrales précédemment traités par radiothérapie ou radiochirurgie du cerveau entier ou les participants atteints d'une maladie épidurale précédemment traités par radiothérapie ou chirurgie qui sont asymptomatiques et ne nécessitent pas de traitement stéroïdien pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude sont éligibles ; les participants présentant des métastases cérébrales traitées ne doivent pas prendre de thérapies anticonvulsives inductrices d'enzymes (EIACD) dans les 2 semaines suivant l'inscription, bien que les médicaments anticonvulsifs non inducteurs d'enzymes tels que le lévétiracétam soient autorisés ; la résection neurochirurgicale des métastases cérébrales ou la biopsie cérébrale est autorisée si elle est effectuée au moins 3 mois avant le début du traitement de l'étude ; une imagerie cérébrale de base avec tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) à contraste amélioré pour les participants présentant des métastases cérébrales connues est nécessaire pour confirmer l'éligibilité
• Le participant a un test de temps de prothrombine (PT)/rapport normalisé international (INR) ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) > 1,3 x la LSN de laboratoire dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le participant nécessite un traitement concomitant, à des doses thérapeutiques, avec des anticoagulants tels que la warfarine ou des agents apparentés à la warfarine, l'héparine, la thrombine ou les inhibiteurs du facteur xabans (Xa), ou des agents antiplaquettaires (par exemple, le clopidogrel); l'aspirine à faible dose (=< 81 mg/jour), la warfarine à faible dose (=< 1 mg/jour) et l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) prophylactique sont autorisées
• Le participant nécessite un traitement concomitant chronique avec les puissants inducteurs suivants du cytochrome P450 famille 3, sous-famille A, polypeptide 4 (CYP3A4) AUTRE que les agents antirétroviraux : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital, primidone, modafinil et autre enzyme médicaments anticonvulsivants inducteurs (EIACD) et millepertuis ; l'utilisation de l'éfavirenz ou de l'étravirine est autorisée pour les participants pris en compte pour le bras du traitement antirétroviral (TAR) à base d'inducteurs du CYP3A4 (strate B) de l'essai ; les listes d'inducteurs du CYP3A4 étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour ; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le participant sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes

• Le participant nécessite un traitement concomitant avec les inhibiteurs suivants du CYP3A4 :

  • Antibiotiques : clarithromycine, érythromycine, télithromycine, troléandomycine
  • Antifongiques : itraconazole, kétoconazole, voriconazole, fluconazole, posaconazole
  • Antidépresseurs : néfazodone
  • Antidiurétique : conivaptan
  • Gastro-intestinal (GI) : cimétidine, aprépitant
  • Hépatite C : bocéprévir, télaprévir
  • Divers : oranges de Séville, pamplemousse ou jus et/ou pomelos de pamplemousse, carambole, agrumes exotiques ou hybrides de pamplemousse) ; l'utilisation de tout antirétroviral (delavirdine) ou inhibiteur de la protéase (ritonavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, nelfinavir) est autorisée ; plus précisément, le ritonavir et le cobicistat sont autorisés pour les participants pris en compte pour le bras du schéma thérapeutique antirétroviral à base d'inhibiteurs du CYP3A4 (strate A) de l'essai ; les listes des inhibiteurs du CYP3A4 étant en constante évolution, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour ; les textes de référence médicaux tels que la référence du bureau des médecins peuvent également fournir ces informations ; dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le participant sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes

• Le participant a vécu l'une des situations suivantes :

  • Hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Hémoptysie >= 0,5 cuillère à thé (2,5 mL) de sang rouge dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Tout autre signe indiquant une hémorragie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
• Le participant a des preuves radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires
• Le participant a une tumeur envahissant ou enveloppant les principaux vaisseaux sanguins

• Le participant a une maladie intercurrente ou récente incontrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :

  • Troubles cardiovasculaires, notamment :

    • Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : classe III (modérée) ou classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage
    • Hypertension non contrôlée concomitante définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 140 mmHg systolique ou > 90 mmHg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
    • Tout antécédent de syndrome du QT long congénital

    • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

      • Angine de poitrine instable
      • Arythmies cardiaques cliniquement significatives
      • AVC (y compris accident ischémique transitoire [AIT] ou autre événement ischémique)
      • Infarctus du myocarde
      • Evénement thromboembolique nécessitant une anticoagulation thérapeutique (remarque : participants avec un filtre veineux [par ex. filtre de veine cave] ne sont pas éligibles pour cette étude)

  • Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment :

    • L'un des éléments suivants dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

      • Ulcère peptique actif
      • Maladie intestinale inflammatoire (y compris colite ulcéreuse et maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou appendicite
      • Syndrome de malabsorption

    • L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :

      • Fistule abdominale
      • Perforation gastro-intestinale
      • Occlusion intestinale ou obstruction de la sortie gastrique
      • abcès intra-abdominal ; Remarque : la résolution complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant le début du traitement par cabozantinib, même si l'abcès est survenu plus de 6 mois avant la première dose du traitement à l'étude
• Autres troubles associés à un risque élevé de formation de fistule, y compris la mise en place d'un tube de gastrostomie endoscopique percutanée (PEG) dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude

• Autres troubles cliniquement significatifs tels que :

  • Infection active nécessitant un traitement systémique dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude ; les participants infectés par le VIH seront éligibles à condition qu'ils répondent aux critères ; les participants ayant une infection connue à l'hépatite B doivent subir un dépistage de la maladie active avant la participation à l'étude ; les participants ayant une infection connue à l'hépatite C ne doivent pas recevoir activement de traitement pour l'infection
  • Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
  • Histoire de la greffe d'organe
  • Hypothyroïdie non compensée ou dysfonctionnement thyroïdien concomitant dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude

  • Antécédents de chirurgie majeure comme suit :

    • Chirurgie majeure dans les 3 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il n'y a pas eu de complications de cicatrisation ou dans les 6 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il y a eu des complications de plaie
    • Chirurgie mineure dans le mois suivant la première dose de cabozantinib s'il n'y a pas eu de complications de cicatrisation ou dans les 3 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il y a eu des complications de la plaie
  • De plus, la cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale antérieure doit être confirmée au moins 28 jours avant la première dose de cabozantinib, quel que soit le délai depuis l'intervention chirurgicale
• Le participant est incapable d'avaler des comprimés entiers (ne pas écraser ou mâcher ou administrer via un tube nasogastrique [NG])
• Le participant a un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms dans les 28 jours précédant la randomisation ; remarque : si le QTcF initial est supérieur à 500 ms, deux électrocardiogrammes (ECG) supplémentaires séparés d'au moins 3 minutes doivent être effectués ; si le un