Cabozantinib S-Malate i behandling av pasienter med avanserte solide svulster og humant immunsviktvirus

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha kjent HIV-infeksjon og histologisk bekreftet solid malignitet som er metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for; et hvilket som helst antall tidligere kreftbehandlinger vil bli tillatt; minst 4 uker må ha gått siden tidligere kjemoterapi eller biologisk terapi, 6 uker hvis kuren inkluderte karmustin (BCNU) eller mitomycin C; tidligere strålebehandling til brysthulen, magen eller bekkenet må fullføres minst 3 måneder før registrering; strålebehandling til et hvilket som helst annet sted (inkludert ben- eller hjernemetastaser) må fullføres minst 28 dager før registrering
• Serologisk dokumentasjon av HIV-infeksjon når som helst før studiestart, som bevist av positiv enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA), positiv western blot eller annen føderalt godkjent lisensiert HIV-test; alternativt kan denne dokumentasjonen inkludere en registrering av at en annen lege har dokumentert at deltakeren har HIV-infeksjon basert på tidligere ELISA og western blot, eller andre godkjente diagnostiske tester
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levealder over 12 uker
• Leukocytter >= 3 000/mcL (innen 1 uke etter studiestart)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL (innen 1 uke etter studiestart)
• Blodplater >= 100 000/mcL (innen 1 uke etter studiestart)
• Total bilirubin=< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) (innen 1 uke etter studiestart) (hvis imidlertid deltakeren har Gilberts sykdom eller ukonjugert hyperbilirubinemi som anses å være sekundær til med atazanavir- eller indinavir-behandling, er den totale bilirubin må være =< 3 x ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institusjonell øvre normalgrense (innen 1 uke etter studiestart)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN (innen 1 uke etter studiestart)
• Kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonelt normalt (innen 1 uke etter studiestart)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (innen 1 uke etter studiestart)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL (innen 1 uke etter studiestart)
• Lipase < 2,0 x ULN og ingen radiologiske eller kliniske tegn på pankreatitt (innen 1 uke etter studiestart)
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) =< 1 (innen 1 uke etter studiestart)
• Serumfosfor >= nedre normalgrense (LLN) (innen 1 uke etter studiestart)
• Kalsium >= LLN (innen 1 uke etter studiestart)
• Magnesium >= LLN (innen 1 uke etter studiestart)
• Kalium >= LLN (innen 1 uke etter studiestart)
• En klynge av differensiering (CD)4+ lymfocyttantall > 50/mcL vil være nødvendig innen 2 uker etter studiedeltakelse
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ graviditetstest innen 7 dager før påmelding; kvinner i fertil alder inkluderer kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausale; postmenopause er definert som amenoré >= 12 påfølgende måneder; merk: kvinner som har vært amenoré i 12 måneder eller mer anses fortsatt å være i fertil alder hvis amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, ovariesuppresjon eller annen reversibel årsak
• Effekten av cabozantinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi tyrosinkinasehemmere så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer ; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 6 måneder etter fullført administrering av cabozantinib; Seksuelt aktive deltakere (menn og kvinner) må godta å bruke medisinsk aksepterte barriereprevensjonsmetoder (f.eks. kondom for menn eller kvinner) i løpet av studien og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikament(er), selv om de er orale. prevensjonsmidler brukes også; alle deltakere med reproduktivt potensial må godta å bruke både en barrieremetode og en annen prevensjonsmetode i løpet av studien og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet
• Deltakende deltakere MÅ motta passende pleie og behandling for HIV-infeksjon, inkludert antiretrovirale medisiner, når det er klinisk indisert og bør være under oppsyn av en lege med erfaring i HIV-behandling; deltakere vil være kvalifisert uavhengig av antiretroviral medisin (inkludert ingen antiretroviral medisin) forutsatt at det ikke er noen intensjon om å starte terapi eller kuren har vært stabil i minst 4 uker uten intensjon om å endre regimet innen 8 uker etter studiestart; som studiespesifikke (antiretroviral-baserte) strata fylles, men bare deltakere som mottar terapiene som er kvalifisert for de gjenværende åpne strataene vil bli påløpt
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Deltakerne må etter etterforskerens mening være i stand til å overholde denne protokollen

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med cabozantinib (XL184)
• Deltakeren har fått radionuklidbehandling innen 6 uker etter første dose studiebehandling
• Deltakeren har mottatt tidligere behandling med en småmolekylær kinasehemmer eller en hormonbehandling (inkludert undersøkelseskinasehemmere eller hormoner) innen 4 uker eller fem halveringstider av forbindelsen eller aktive metabolitter, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av studiebehandlingen ; merk: deltakere med prostatakreft som for tiden får luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) eller gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH) agonister kan opprettholdes på disse midlene
• Deltakeren har mottatt en hvilken som helst annen type undersøkelsesmiddel innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen
• Deltakeren har ikke kommet seg til baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 fra toksisitet på grunn av alle tidligere behandlinger unntatt alopecia og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger (AE)
• Deltakeren har en primær hjernesvulst
• Deltakeren har aktive hjernemetastaser eller epidural sykdom; deltakere med hjernemetastaser tidligere behandlet med helhjernebestråling eller strålekirurgi eller deltakere med epidural sykdom tidligere behandlet med stråling eller kirurgi som er asymptomatiske og ikke krever steroidbehandling i minst 4 uker før studiebehandlingen starter, er kvalifisert; deltakere med behandlet hjernemetastaser bør ikke ta enzyminduserende antikonvulsive terapier (EIACDs) innen 2 uker etter registrering, selv om ikke-enzyminduserende antikonvulsive legemidler som levetiracetam er tillatt; nevrokirurgisk reseksjon av hjernemetastaser eller hjernebiopsi er tillatt dersom den er fullført minst 3 måneder før studiebehandlingen starter; baseline hjerneavbildning med kontrastforsterket computertomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) skanninger for deltakere med kjente hjernemetastaser er nødvendig for å bekrefte kvalifisering
• Deltakeren har protrombintid (PT)/international normalized ratio (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) test >= 1,3 x laboratoriets ULN innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen
• Deltakeren krever samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulantia som warfarin eller warfarin-relaterte midler, heparin, trombin eller faktor xabans (Xa)-hemmere, eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel); lavdose aspirin (=< 81 mg/dag), lavdose warfarin (=< 1 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt
• Deltakeren trenger kronisk samtidig behandling med følgende sterke cytokrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) induktorer ANDRE enn antiretrovirale midler: deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifipopentin, andre enzymer, phenapentin og andre enzymer. induserende anti-konvulsive legemidler (EIACD), og johannesurt; bruk av efavirenz eller etravirin er tillatt for deltakere som vurderes for CYP3A4-induserbasert antiretroviral terapi (ART) regime-armen (stratum B) i studien; fordi listene over CYP3A4-induktorer er i konstant endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen; som en del av prosedyrene for påmelding/informert samtykke vil deltakeren bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må foreskrives eller dersom deltakeren vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt

• Deltakeren trenger samtidig behandling med følgende hemmere av CYP3A4:

  • Antibiotika: klaritromycin, erytromycin, telitromycin, troleandomycin
  • Antisoppmidler: itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol
  • Antidepressiva: nefazodon
  • Antidiuretikum: konivaptan
  • Gastrointestinal (GI): cimetidin, aprepitant
  • Hepatitt C: boceprevir, telaprevir
  • Diverse: Sevilla-appelsiner, grapefrukt eller grapefruktjuice og/eller pummelos, stjernefrukt, eksotiske sitrusfrukter eller grapefrukthybrider); bruk av antiretrovirale midler (delavirdin) eller proteasehemmere (ritonavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, sakinavir, nelfinavir) er tillatt; spesifikt er ritonavir og kobicistat tillatt for deltakere som vurderes for den CYP3A4-hemmerbaserte ART-regimearmen (stratum A) av studien; fordi listene over CYP3A4-hemmere er i konstant endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste; medisinske referansetekster som for eksempel legenes skrivebordsreferanse kan også gi denne informasjonen; som en del av prosedyrene for påmelding/informert samtykke vil deltakeren bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva som skal gjøres dersom nye medisiner må foreskrives eller dersom deltakeren vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt

• Deltakeren har opplevd noe av følgende:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning innen 6 måneder før første dose av studiebehandlingen
  • Hemoptyse av >= 0,5 teskje (2,5 ml) rødt blod innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
  • Andre tegn som tyder på lungeblødning innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
• Deltakeren har radiografisk bevis på kaviterende lungelesjon(er)
• Deltakeren har en svulst som invaderer eller omslutter noen større blodårer

• Deltakeren har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende forhold:

  • Kardiovaskulære lidelser inkludert:

    • Kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening
    • Samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk (BP) > 140 mmHg systolisk, eller > 90 mmHg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
    • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom

    • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

      • Ustabil angina pectoris
      • Klinisk signifikante hjertearytmier
      • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA] eller annen iskemisk hendelse)
      • Hjerteinfarkt
      • Tromboembolisk hendelse som krever terapeutisk antikoagulasjon (merk: deltakere med et venefilter [f.eks. vena cava filter] er ikke kvalifisert for denne studien)

  • Gastrointestinale lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:

    • Enhver av følgende innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen

      • Aktiv magesårsykdom
      • Inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse
      • Malabsorpsjonssyndrom

    • Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:

      • Abdominal fistel
      • Gastrointestinal perforering
      • Tarmobstruksjon eller gastrisk utløpsobstruksjon
      • Intraabdominal abscess; merk: fullstendig oppløsning av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandling med cabozantinib startes, selv om abscessen oppsto mer enn 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen
• Andre lidelser assosiert med høy risiko for fisteldannelse, inkludert plassering av perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rør innen 3 måneder før den første dosen av studiebehandlingen

• Andre klinisk signifikante lidelser som:

  • Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen; deltakere med HIV-infeksjon vil være kvalifisert forutsatt at de oppfyller kriteriene; deltakere med kjent hepatitt B-infeksjon bør screenes for aktiv sykdom før studiedeltakelse; deltakere med kjent hepatitt C-infeksjon må ikke aktivt motta behandling for infeksjonen
  • Alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
  • Historie om organtransplantasjon
  • Samtidig ukompensert hypotyreose eller skjoldbruskdysfunksjon innen 7 dager før første dose av studiebehandling

  • Historie om større operasjoner som følger:

    • Større operasjon innen 3 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det ikke var komplikasjoner til sårheling eller innen 6 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det var sårkomplikasjoner
    • Mindre operasjon innen 1 måned etter den første dosen av cabozantinib hvis det ikke var komplikasjoner til sårheling eller innen 3 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det var sårkomplikasjoner
  • I tillegg må fullstendig sårheling fra tidligere operasjon bekreftes minst 28 dager før første dose av cabozantinib uavhengig av tidspunktet fra operasjonen
• Deltakeren er ikke i stand til å svelge tabletter som er hele (ikke knuse eller tygge eller administreres via nasogastrisk [NG]-rør)
• Deltakeren har et korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) > 500 ms innen 28 dager før randomisering; merk: hvis initial QTcF er funnet å være > 500 ms, bør ytterligere to elektrokardiogram (EKG) utføres med minst 3 minutter adskilt; hvis a