S-malato de cabozantinib en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados y virus de inmunodeficiencia humana

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener una infección por VIH conocida y una malignidad sólida confirmada histológicamente que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan medidas curativas o paliativas estándar o ya no sean efectivas; se permitirá cualquier cantidad de terapias previas contra el cáncer; deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la quimioterapia o terapia biológica previa, 6 semanas si el régimen incluía carmustina (BCNU) o mitomicina C; la radioterapia previa a la cavidad torácica, el abdomen o la pelvis debe completarse al menos 3 meses antes del registro; la radioterapia en cualquier otro sitio (incluidas las metástasis óseas o cerebrales) debe completarse al menos 28 días antes del registro
• Documentación serológica de infección por VIH en cualquier momento antes del ingreso al estudio, como lo demuestra un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) positivo, Western blot positivo o cualquier otra prueba de VIH con licencia aprobada por el gobierno federal; alternativamente, esta documentación puede incluir un registro de que otro médico ha documentado que el participante tiene infección por VIH en base a ELISA y western blot previos, u otras pruebas de diagnóstico aprobadas
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida de más de 12 semanas
• Leucocitos >= 3000/mcL (dentro de 1 semana del ingreso al estudio)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (dentro de la semana anterior al ingreso al estudio)
• Plaquetas >= 100,000/mcL (dentro de 1 semana del ingreso al estudio)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior de lo normal (ULN) (dentro de 1 semana del ingreso al estudio) (sin embargo, si el participante tiene la enfermedad de Gilbert o hiperbilirrubinemia no conjugada que se considera secundaria a la terapia con atazanavir o indinavir, entonces el total la bilirrubina debe ser =< 3 x LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3,0 x límite superior institucional de la normalidad (dentro de 1 semana del ingreso al estudio)
• Creatinina =< 1,5 x ULN (dentro de 1 semana del ingreso al estudio)
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min/1,73 m ^ 2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional (dentro de 1 semana del ingreso al estudio)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (dentro de 1 semana del ingreso al estudio)
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dl (dentro de la semana anterior al ingreso al estudio)
• Lipasa < 2,0 x ULN y sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis (dentro de la semana de ingreso al estudio)
• Proporción de proteína en orina/creatinina (UPCR) = < 1 (dentro de 1 semana del ingreso al estudio)
• Fósforo sérico >= límite inferior de lo normal (LLN) (dentro de 1 semana del ingreso al estudio)
• Calcio >= LLN (dentro de 1 semana del ingreso al estudio)
• Magnesio >= LLN (dentro de 1 semana del ingreso al estudio)
• Potasio >= LLN (dentro de 1 semana del ingreso al estudio)
• Se requerirá un conteo de linfocitos de grupo de diferenciación (CD) 4+ > 50/mcL dentro de las 2 semanas posteriores a la participación en el estudio
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días antes de la inscripción; las mujeres en edad fértil incluyen mujeres que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas; la posmenopausia se define como amenorrea >= 12 meses consecutivos; nota: las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica o cualquier otra razón reversible
• Se desconocen los efectos de cabozantinib en el feto humano en desarrollo; por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inhibidores de la tirosina cinasa, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. ; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración de cabozantinib; los participantes sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., preservativos masculinos o femeninos) durante el transcurso del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio, incluso si es oral. también se utilizan anticonceptivos; todos los participantes con potencial reproductivo deben aceptar usar un método de barrera y un segundo método anticonceptivo durante el curso del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio
• Los participantes participantes DEBEN recibir la atención y el tratamiento adecuados para la infección por el VIH, incluidos los medicamentos antirretrovirales, cuando esté clínicamente indicado y deben estar bajo el cuidado de un médico con experiencia en el manejo del VIH; los participantes serán elegibles independientemente de la medicación antirretroviral (incluida la ausencia de medicación antirretroviral) siempre que no haya intención de iniciar la terapia o el régimen haya sido estable durante al menos 4 semanas sin intención de cambiar el régimen dentro de las 8 semanas posteriores al ingreso al estudio; a medida que se llenan los estratos específicos del estudio (basados ​​en antirretrovirales), sin embargo, solo se acumularán los participantes que estén recibiendo las terapias elegibles para los estratos abiertos restantes.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los participantes deben, en opinión del investigador, ser capaces de cumplir con este protocolo.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con cabozantinib (XL184)
• El participante ha recibido tratamiento con radionúclidos dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El participante ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la cinasa de molécula pequeña o una terapia hormonal (incluidos los inhibidores de la cinasa en investigación o las hormonas) dentro de las 4 semanas o cinco semividas del compuesto o los metabolitos activos, lo que sea más prolongado, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. ; nota: los participantes con cáncer de próstata que actualmente reciben agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) o de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) pueden continuar con estos agentes
• El participante ha recibido cualquier otro tipo de agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El participante no se recuperó al valor inicial o a los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) = < grado 1 de la toxicidad debida a todas las terapias anteriores, excepto alopecia y otros eventos adversos (EA) no significativos desde el punto de vista clínico.
• El participante tiene un tumor cerebral primario.
• El participante tiene metástasis cerebrales activas o enfermedad epidural; los participantes con metástasis cerebrales tratados previamente con radiación total del cerebro o radiocirugía o los participantes con enfermedad epidural tratados previamente con radiación o cirugía que estén asintomáticos y no requieran tratamiento con esteroides durante al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio son elegibles; los participantes con metástasis cerebral tratada no deben tomar terapias anticonvulsivas inductoras de enzimas (EIACD, por sus siglas en inglés) dentro de las 2 semanas posteriores al registro, aunque se permiten medicamentos anticonvulsivos no inductores de enzimas como el levetiracetam; se permite la resección neuroquirúrgica de metástasis cerebrales o biopsia cerebral si se completa al menos 3 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio; Se requieren imágenes cerebrales de referencia con tomografía computarizada (TC) mejorada con contraste o imágenes por resonancia magnética (IRM) para participantes con metástasis cerebrales conocidas para confirmar la elegibilidad
• El participante tiene una prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice normalizado internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >= 1,3 x el ULN de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El participante requiere tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con la warfarina, heparina, trombina o inhibidores del factor xabán (Xa), o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel); están permitidas la aspirina en dosis bajas (=< 81 mg/día), la warfarina en dosis bajas (=< 1 mg/día) y la heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica
• El participante requiere un tratamiento concomitante crónico con los siguientes inductores potentes del polipéptido 4 (CYP3A4) del citocromo P450 de la familia 3, subfamilia A, DISTINTOS de los agentes antirretrovirales: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, primidona, modafinilo y otras enzimas fármacos anticonvulsivantes inductores (EIACD) y la hierba de San Juan; se permite el uso de efavirenz o etravirina para los participantes considerados para el grupo de régimen de terapia antirretroviral (TAR) basada en inductores de CYP3A4 (estrato B) del ensayo; debido a que las listas de inductores de CYP3A4 cambian constantemente, es importante consultar regularmente una lista actualizada con frecuencia; los textos de referencia médica como Physicians' Desk Reference también pueden proporcionar esta información; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

• El participante requiere tratamiento concomitante con los siguientes inhibidores de CYP3A4:

  • Antibióticos: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina
  • Antifúngicos: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol
  • Antidepresivos: nefazodona
  • Antidiurético: conivaptán
  • Gastrointestinal (GI): cimetidina, aprepitant
  • Hepatitis C: boceprevir, telaprevir
  • Varios: naranjas de Sevilla, pomelo o jugo de pomelo y/o pomelos, carambola, cítricos exóticos o híbridos de pomelo); se permite el uso de cualquiera de los antirretrovirales (delavirdina) o inhibidores de la proteasa (ritonavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, nelfinavir); específicamente, ritonavir y cobicistat están permitidos para los participantes considerados para el grupo de régimen de TAR basado en inhibidores de CYP3A4 (Estrato A) del ensayo; debido a que las listas de inhibidores de CYP3A4 cambian constantemente, es importante consultar regularmente una lista actualizada con frecuencia; los textos de referencia médica, como la referencia del escritorio de los médicos, también pueden proporcionar esta información; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas

• El participante ha experimentado alguno de los siguientes:

  • Hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Hemoptisis de >= 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• El participante tiene evidencia radiográfica de lesiones pulmonares cavitadas
• El participante tiene un tumor que invade o recubre cualquiera de los vasos sanguíneos principales.

• El participante tiene una enfermedad intercurrente significativa o reciente no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

  • Trastornos cardiovasculares que incluyen:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): clase III (moderada) o clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección
    • Hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial (PA) sostenida > 140 mmHg sistólica o > 90 mmHg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito

    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

      • Angina de pecho inestable
      • Arritmias cardíacas clínicamente significativas
      • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT] u otro evento isquémico)
      • Infarto de miocardio
      • Evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica (nota: participantes con filtro venoso [p. filtro de vena cava] no son elegibles para este estudio)

  • Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:

    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

      • Enfermedad de úlcera péptica activa
      • Enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis
      • Síndrome de malabsorción

    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:

      • fístula abdominal
      • perforación gastrointestinal
      • Obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica
      • absceso intraabdominal; nota: se debe confirmar la resolución completa de un absceso intraabdominal antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib incluso si el absceso se produjo más de 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístulas, incluida la colocación de un tubo de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio

• Otros trastornos clínicamente significativos como:

  • Infección activa que requiere tratamiento sistémico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; los participantes con infección por VIH serán elegibles siempre que cumplan con los criterios; los participantes con infección por hepatitis B conocida deben someterse a pruebas de detección de enfermedad activa antes de participar en el estudio; los participantes con infección conocida de hepatitis C no deben estar recibiendo tratamiento activamente para la infección
  • Herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
  • Historia del trasplante de órganos.
  • Hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción tiroidea dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

  • Antecedentes de cirugía mayor de la siguiente manera:

    • Cirugía mayor dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida o dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si hubo complicaciones en la herida
    • Cirugía menor en el plazo de 1 mes desde la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida o en los 3 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si hubo complicaciones en la herida
  • Además, la cicatrización completa de la herida de una cirugía previa debe confirmarse al menos 28 días antes de la primera dosis de cabozantinib, independientemente del tiempo transcurrido desde la cirugía.
• El participante no puede tragar tabletas que estén enteras (no las triture ni las mastique ni las administre a través de una sonda nasogástrica [NG])
• El participante tiene un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización; nota: si se determina que el QTcF inicial es > 500 ms, se deben realizar dos electrocardiogramas (ECG) adicionales separados por al menos 3 minutos; si el un