S-jabłczan kabozantynibu w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi i ludzkim wirusem niedoboru odporności

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć rozpoznaną infekcję wirusem HIV i histologicznie potwierdzony lity nowotwór złośliwy z przerzutami lub nieoperacyjny, w przypadku którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są one już skuteczne; dozwolona będzie dowolna liczba wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych; muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie od wcześniejszej chemioterapii lub terapii biologicznej, 6 tygodni, jeśli schemat obejmował karmustynę (BCNU) lub mitomycynę C; wcześniejsza radioterapia klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy musi być zakończona co najmniej 3 miesiące przed rejestracją; radioterapia w jakimkolwiek innym miejscu (w tym przerzuty do kości lub mózgu) musi zostać zakończona co najmniej 28 dni przed rejestracją
• Dokumentacja serologiczna zakażenia wirusem HIV w dowolnym momencie przed włączeniem do badania, potwierdzona pozytywnym wynikiem testu immunoenzymatycznego (ELISA), pozytywnym testem western blot lub jakimkolwiek innym zatwierdzonym przez władze federalne licencjonowanym testem na obecność wirusa HIV; alternatywnie dokumentacja może zawierać zapis, że inny lekarz udokumentował, że uczestnik jest zakażony wirusem HIV na podstawie wcześniejszego testu ELISA i western blot lub innych zatwierdzonych testów diagnostycznych
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Leukocyty >= 3000/ml (w ciągu 1 tygodnia od włączenia do badania)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml (w ciągu 1 tygodnia od włączenia do badania)
• Płytki >= 100 000/mcL (w ciągu 1 tygodnia od włączenia do badania)
• Bilirubina całkowita = < 1,5 x górna granica normy (GGN) (w ciągu 1 tygodnia od włączenia do badania) (jeśli jednak u uczestnika występuje choroba Gilberta lub niezwiązana hiperbilirubinemia, którą uważa się za wtórną do leczenia atazanawirem lub indynawirem, wówczas całkowita bilirubina bilirubina musi być =< 3 x GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3,0 x górna granica normy w danej instytucji (w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia badania)
• Kreatynina =< 1,5 x GGN (w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia badania)
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min/1,73 m^2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej (w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia badania)
• Hemoglobina >= 9 g/dl (w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia badania)
• Albumina w surowicy >= 2,8 g/dl (w ciągu 1 tygodnia od włączenia do badania)
• Lipaza < 2,0 x GGN i brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki (w ciągu 1 tygodnia od włączenia do badania)
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPCR) =< 1 (w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia badania)
• Fosfor w surowicy >= dolna granica normy (DGN) (w ciągu 1 tygodnia od włączenia do badania)
• Wapń >= DGN (w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia badania)
• Magnez >= DGN (w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia badania)
• Potas >= DGN (w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia badania)
• Klaster różnicowania (CD)4+ liczba limfocytów > 50/mcL będzie wymagany w ciągu 2 tygodni od udziału w badaniu
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed przyjęciem; kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki i które nie zostały poddane skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie są po menopauzie; postmenopauzę definiuje się jako brak miesiączki >= 12 kolejnych miesięcy; uwaga: kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, supresją jajników lub jakąkolwiek inną odwracalną przyczyną
• Wpływ kabozantynibu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inhibitory kinazy tyrozynowej oraz inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania ; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 6 miesięcy po zakończeniu podawania kabozantynibu; aktywni seksualnie uczestnicy (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych barierowych metod antykoncepcji (np. stosuje się również środki antykoncepcyjne; wszyscy uczestnicy w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody mechanicznej, jak i drugiej metody antykoncepcji w trakcie trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Uczestniczący uczestnicy MUSZĄ otrzymać odpowiednią opiekę i leczenie w przypadku zakażenia wirusem HIV, w tym leki przeciwretrowirusowe, jeśli jest to klinicznie wskazane i powinni znajdować się pod opieką lekarza doświadczonego w leczeniu HIV; uczestnicy będą kwalifikować się niezależnie od leków przeciwretrowirusowych (w tym leków przeciwretrowirusowych), pod warunkiem że nie ma zamiaru rozpoczynać terapii lub schemat był stabilny przez co najmniej 4 tygodnie bez zamiaru zmiany schematu w ciągu 8 tygodni od włączenia do badania; jako wypełnianie warstw specyficznych dla badania (opartych na lekach przeciwretrowirusowych), jednak tylko uczestnicy, którzy otrzymują terapie kwalifikujące się do pozostałych otwartych warstw, zostaną naliczeni
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• W opinii badacza uczestnicy muszą być w stanie przestrzegać tego protokołu

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem (XL184)
• Uczestnik otrzymał leczenie radionuklidami w ciągu 6 tygodni od pierwszej dawki badanego leku
• Uczestnik otrzymał wcześniej leczenie drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy lub terapię hormonalną (w tym badane inhibitory kinazy lub hormony) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania związku lub aktywnych metabolitów, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszą dawką badanego leku ; uwaga: uczestnicy z rakiem prostaty otrzymujący obecnie hormon uwalniający hormon luteinizujący (LHRH) lub agonistów hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) mogą pozostać na tych lekach
• Uczestnik otrzymał jakikolwiek inny rodzaj badanego środka w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Uczestnik nie powrócił do stanu początkowego lub do stanu zgodnego z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< stopień 1 od toksyczności spowodowanej wszystkimi wcześniejszymi terapiami z wyjątkiem łysienia i innych nieklinicznie istotnych zdarzeń niepożądanych (AE)
• Uczestnik ma pierwotnego guza mózgu
• Uczestnik ma aktywne przerzuty do mózgu lub chorobę nadtwardówkową; kwalifikują się uczestnicy z przerzutami do mózgu leczeni wcześniej radioterapią lub radiochirurgią całego mózgu lub uczestnicy z chorobą zewnątrzoponową leczeni wcześniej radioterapią lub operacją, którzy nie mają objawów i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu nie powinni przyjmować leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy (EIACD) w ciągu 2 tygodni od rejestracji, chociaż dozwolone są leki przeciwdrgawkowe nieindukujące enzymów, takie jak lewetyracetam; neurochirurgiczna resekcja przerzutów do mózgu lub biopsja mózgu jest dozwolona, ​​jeśli została zakończona co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; podstawowe obrazowanie mózgu za pomocą tomografii komputerowej (CT) ze wzmocnieniem kontrastowym lub rezonansu magnetycznego (MRI) w przypadku uczestników ze znanymi przerzutami do mózgu jest wymagane w celu potwierdzenia kwalifikacji
• U uczestnika czas protrombinowy (PT)/międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) >= 1,3 x laboratoryjna górna granica normy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Uczestnik wymaga jednoczesnego leczenia, w dawkach terapeutycznych, antykoagulantami, takimi jak warfaryna lub leki pokrewne warfarynie, heparyna, inhibitory trombiny lub czynnika xabany (Xa) lub leki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel); dozwolona jest niska dawka aspiryny (=< 81 mg/dobę), mała dawka warfaryny (=<1 mg/dobę) i profilaktyczna heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH)
• Uczestnik wymaga przewlekłego jednoczesnego leczenia następującymi silnymi induktorami polipeptydu 4 (CYP3A4) rodziny 3 cytochromu P450, podrodziny A, INNYMI niż leki przeciwretrowirusowe: deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem, prymidonem, modafinilem i innym enzymem wywołujące leki przeciwdrgawkowe (EIACD) i ziele dziurawca; stosowanie efawirenzu lub etrawiryny jest dozwolone u uczestników biorących udział w grupie schematu terapii przeciwretrowirusowej opartej na induktorze CYP3A4 (ART) (grupa B) badania; ponieważ listy induktorów CYP3A4 ciągle się zmieniają, ważne jest regularne przeglądanie często aktualizowanej listy; medyczne teksty referencyjne, takie jak Physicians' Desk Reference, mogą również dostarczać tych informacji; w ramach procedur rejestracji/świadomej zgody uczestnik zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi środkami oraz o tym, co zrobić, jeśli trzeba przepisać nowe leki lub jeśli uczestnik rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy

• Uczestnik wymaga jednoczesnego leczenia następującymi inhibitorami CYP3A4:

  • Antybiotyki: klarytromycyna, erytromycyna, telitromycyna, troleandomycyna
  • Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, flukonazol, pozakonazol
  • Leki przeciwdepresyjne: nefazodon
  • Antydiuretyk: koniwaptan
  • Układ pokarmowy (GI): cymetydyna, aprepitant
  • Wirusowe zapalenie wątroby typu C: boceprewir, telaprewir
  • Różne: pomarańcze sewilskie, grejpfruty lub sok grejpfrutowy i/lub pummelo, gwiaździste owoce, egzotyczne owoce cytrusowe lub hybrydy grejpfrutów); dozwolone jest stosowanie któregokolwiek z leków przeciwretrowirusowych (delawirdyna) lub inhibitorów proteazy (rytonawir, indynawir, lopinawir/rytonawir, sakwinawir, nelfinawir); w szczególności rytonawir i kobicystat są dozwolone dla uczestników biorących udział w grupie schematu ART opartej na inhibitorach CYP3A4 (Stratum A) badania; ponieważ listy inhibitorów CYP3A4 ciągle się zmieniają, ważne jest regularne przeglądanie często aktualizowanej listy; medyczne teksty referencyjne, takie jak informacje z biurka lekarskiego, mogą również dostarczać tych informacji; w ramach procedur rejestracji/świadomej zgody uczestnik zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi środkami oraz o tym, co zrobić, jeśli trzeba przepisać nowe leki lub jeśli uczestnik rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy

• Uczestnik doświadczył któregokolwiek z poniższych:

  • Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Krwioplucie >= 0,5 łyżeczki (2,5 ml) czerwonej krwi w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku
  • Wszelkie inne objawy wskazujące na krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Uczestnik ma radiologiczne dowody kawitacji zmian w płucach
• U uczestnika występuje nowotwór naciekający lub otaczający jakiekolwiek większe naczynia krwionośne

• Uczestnik ma niekontrolowaną, poważną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące schorzenia:

  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym:

    • Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III według New York Heart Association (NYHA) (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) w czasie badania przesiewowego
    • Współistniejące niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi (BP) > 140 mmHg skurczowe lub > 90 mmHg rozkurczowe pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku
    • Każda historia wrodzonego zespołu długiego QT

    • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

      • Niestabilna dusznica bolesna
      • Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
      • Udar (w tym przemijający atak niedokrwienny [TIA] lub inne zdarzenie niedokrwienne)
      • Zawał mięśnia sercowego
      • Zdarzenie zakrzepowo-zatorowe wymagające terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego (uwaga: uczestnicy z filtrem żylnym [np. filtr żyły głównej] nie kwalifikują się do tego badania)

  • Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:

    • Którekolwiek z poniższych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku

      • Aktywna choroba wrzodowa
      • Nieswoiste zapalenie jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego
      • Zespół złego wchłaniania

    • którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:

      • Przetoka brzuszna
      • Perforacja przewodu pokarmowego
      • Niedrożność jelit lub niedrożność ujścia żołądka
      • ropień wewnątrzbrzuszny; uwaga: przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Inne zaburzenia związane z wysokim ryzykiem powstania przetoki, w tym założenie przezskórnej gastrostomii endoskopowej (PEG) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej terapii

• Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:

  • Czynna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; uczestnicy z zakażeniem wirusem HIV będą się kwalifikować pod warunkiem, że spełnią kryteria; uczestnicy ze stwierdzonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B powinni zostać poddani badaniu przesiewowemu pod kątem czynnej choroby przed udziałem w badaniu; uczestnicy ze stwierdzonym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C nie mogą być aktywnie leczeni z powodu tego zakażenia
  • Poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku
  • Historia przeszczepów narządów
  • Jednoczesna niewyrównana niedoczynność tarczycy lub dysfunkcja tarczycy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku

  • Historia poważnych operacji w następujący sposób:

    • Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu rany lub w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania związane z raną
    • Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 1 miesiąca od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu się rany lub w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania związane z raną
  • Ponadto należy potwierdzić całkowite wygojenie rany po wcześniejszej operacji co najmniej 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu, niezależnie od czasu, jaki upłynął od operacji
• Uczestnik nie jest w stanie połykać całych tabletek (nie należy kruszyć ani żuć ani podawać przez sondę nosowo-żołądkową [NG])
• Uczestnik ma skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) > 500 ms w ciągu 28 dni przed randomizacją; uwaga: jeśli początkowy odstęp QTcF wynosi > 500 ms, należy wykonać dwa dodatkowe elektrokardiogramy (EKG) w odstępie co najmniej 3 minut; jeśli