Cabozantinibe S-Malato no Tratamento de Pacientes com Tumores Sólidos Avançados e Vírus da Imunodeficiência Humana

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter infecção por HIV conhecida e malignidade sólida confirmada histologicamente que seja metastática ou irressecável e para a qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes; qualquer número de terapias anteriores contra o câncer será permitido; pelo menos 4 semanas devem ter se passado desde a quimioterapia ou terapia biológica anterior, 6 semanas se o esquema incluiu carmustina (BCNU) ou mitomicina C; radioterapia prévia na cavidade torácica, abdômen ou pelve deve ser concluída pelo menos 3 meses antes do registro; a radioterapia para qualquer outro local (incluindo metástases ósseas ou cerebrais) deve ser concluída pelo menos 28 dias antes do registro
• Documentação sorológica de infecção por HIV a qualquer momento antes da entrada no estudo, conforme evidenciado por ensaio imunoenzimático positivo (ELISA), western blot positivo ou qualquer outro teste de HIV licenciado aprovado pelo governo federal; alternativamente, esta documentação pode incluir um registro que outro médico tenha documentado que o participante tem infecção por HIV com base em ELISA anterior e western blot, ou outros testes de diagnóstico aprovados
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Leucócitos >= 3.000/mcL (dentro de 1 semana após a entrada no estudo)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (dentro de 1 semana após a entrada no estudo)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de 1 semana após a entrada no estudo)
• Bilirrubina total=< 1,5 x limite superior do normal (LSN) (dentro de 1 semana após a entrada no estudo) (se, no entanto, o participante tiver doença de Gilbert ou hiperbilirrubinemia não conjugada considerada secundária à terapia com atazanavir ou indinavir, então o total bilirrubina deve ser =< 3 x LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3,0 x limite superior institucional do normal (dentro de 1 semana após a entrada no estudo)
• Creatinina = < 1,5 x LSN (dentro de 1 semana após a entrada no estudo)
• Depuração de creatinina >= 50 mL/min/1,73 m^2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional (dentro de 1 semana após a entrada no estudo)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (dentro de 1 semana após a entrada no estudo)
• Albumina sérica >= 2,8 g/dL (dentro de 1 semana após a entrada no estudo)
• Lipase < 2,0 x LSN e nenhuma evidência radiológica ou clínica de pancreatite (dentro de 1 semana após a entrada no estudo)
• Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) = < 1 (dentro de 1 semana após a entrada no estudo)
• Fósforo sérico >= limite inferior do normal (LLN) (dentro de 1 semana após a entrada no estudo)
• Cálcio >= LLN (dentro de 1 semana após a entrada no estudo)
• Magnésio >= LLN (dentro de 1 semana após a entrada no estudo)
• Potássio >= LLN (dentro de 1 semana após a entrada no estudo)
• Uma contagem de linfócitos cluster de diferenciação (CD)4+ > 50/mcL será necessária dentro de 2 semanas após a participação no estudo
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 7 dias antes da inscrição; mulheres com potencial para engravidar incluem mulheres que tiveram menarca e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não estão na pós-menopausa; a pós-menopausa é definida como amenorreia >= 12 meses consecutivos; nota: mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas em potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, supressão ovariana ou qualquer outro motivo reversível
• Os efeitos do cabozantinibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esse motivo e porque os agentes inibidores de tirosina quinase, bem como outros agentes terapêuticos usados ​​neste estudo, são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo ; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 6 meses após o término da administração de cabozantinibe; os participantes sexualmente ativos (homens e mulheres) devem concordar em usar métodos contraceptivos de barreira medicamente aceitos (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o curso do estudo e por 6 meses após a última dose do(s) medicamento(s) do estudo, mesmo que oral contraceptivos também são usados; todos os participantes com potencial reprodutivo devem concordar em usar um método de barreira e um segundo método de controle de natalidade durante o estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo
• Os participantes participantes DEVEM receber cuidados e tratamento adequados para a infecção pelo HIV, incluindo medicamentos antirretrovirais, quando clinicamente indicado e devem estar sob os cuidados de um médico com experiência no tratamento do HIV; os participantes serão elegíveis independentemente da medicação antirretroviral (incluindo nenhuma medicação antirretroviral) desde que não haja intenção de iniciar a terapia ou o regime esteja estável por pelo menos 4 semanas sem intenção de alterar o regime dentro de 8 semanas após a entrada no estudo; como preenchimento de estratos específicos do estudo (com base em antirretrovirais), no entanto, apenas os participantes que estão recebendo as terapias elegíveis para os estratos abertos restantes serão acumulados
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Os participantes devem, na opinião do investigador, ser capazes de cumprir este protocolo

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com cabozantinib (XL184)
• O participante recebeu tratamento com radionuclídeos dentro de 6 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo
• O participante recebeu tratamento anterior com um inibidor de quinase de molécula pequena ou uma terapia hormonal (incluindo inibidores de quinase em investigação ou hormônios) dentro de 4 semanas ou cinco meias-vidas do composto ou metabólitos ativos, o que for mais longo, antes da primeira dose do tratamento do estudo ; nota: participantes com câncer de próstata atualmente recebendo hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) ou agonistas do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) podem ser mantidos com esses agentes
• O participante recebeu qualquer outro tipo de agente experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O participante não se recuperou da linha de base ou dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) = < grau 1 da toxicidade devido a todas as terapias anteriores, exceto alopecia e outros eventos adversos (EAs) não clinicamente significativos
• O participante tem um tumor cerebral primário
• O participante tem metástases cerebrais ativas ou doença epidural; participantes com metástases cerebrais previamente tratados com radiação cerebral total ou radiocirurgia ou participantes com doença epidural previamente tratada com radiação ou cirurgia que sejam assintomáticos e não necessitem de tratamento com esteroides por pelo menos 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo são elegíveis; os participantes com metástase cerebral tratada não devem tomar terapias anticonvulsivantes indutoras enzimáticas (EIACDs) dentro de 2 semanas após o registro, embora drogas anticonvulsivantes não indutoras enzimáticas, como o levetiracetam, sejam permitidas; ressecção neurocirúrgica de metástases cerebrais ou biópsia cerebral é permitida se concluída pelo menos 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo; imagem cerebral basal com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) com contraste para participantes com metástases cerebrais conhecidas é necessária para confirmar a elegibilidade
• O participante tem teste de tempo de protrombina (PT)/razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) >= 1,3 x LSN laboratorial dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O participante requer tratamento concomitante, em doses terapêuticas, com anticoagulantes como varfarina ou agentes relacionados à varfarina, heparina, trombina ou inibidores do fator xabans (Xa), ou agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel); aspirina em baixa dose (=< 81 mg/dia), varfarina em baixa dose (=< 1 mg/dia) e heparina profilática de baixo peso molecular (HBPM) são permitidos
• O participante requer tratamento concomitante crônico com os seguintes indutores fortes do citocromo P450 família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) OUTROS agentes antirretrovirais: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, primidona, modafinil e outras enzimas drogas anticonvulsivas indutoras (EIACD) e erva de São João; o uso de efavirenz ou etravirina é permitido para participantes considerados para o braço do regime de terapia antirretroviral (ART) baseado em indutor CYP3A4 (estrato B) do estudo; como as listas de indutores do CYP3A4 estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma lista frequentemente atualizada; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico

• O participante requer tratamento concomitante com os seguintes inibidores do CYP3A4:

  • Antibióticos: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina
  • Antifúngicos: itraconazol, cetoconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol
  • Antidepressivos: nefazodona
  • Antidiurético: conivaptano
  • Gastrointestinais (GI): cimetidina, aprepitanto
  • Hepatite C: boceprevir, telaprevir
  • Diversos: laranjas de Sevilha, toranja ou suco de toranja e/ou pummelos, carambola, frutas cítricas exóticas ou híbridos de toranja); é permitido o uso de qualquer um dos antirretrovirais (delavirdina) ou inibidores de protease (ritonavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, nelfinavir); especificamente, ritonavir e cobicistat são permitidos para participantes considerados para o braço do regime de ART baseado em inibidor de CYP3A4 (estrato A) do estudo; como as listas de inibidores do CYP3A4 estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma lista frequentemente atualizada; textos de referência médica, como referências médicas, também podem fornecer essas informações; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto fitoterápico

• O participante experimentou qualquer um dos seguintes:

  • Sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Hemoptise de >= 0,5 colher de chá (2,5 mL) de glóbulos vermelhos dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • Quaisquer outros sinais indicativos de hemorragia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• O participante tem evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s)
• O participante tem tumor invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante

• O participante tem doença intercorrente ou recente não controlada, significativa, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

  • Distúrbios cardiovasculares, incluindo:

    • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC): New York Heart Association (NYHA) classe III (moderada) ou classe IV (grave) no momento da triagem
    • Hipertensão não controlada concomitante definida como pressão arterial (PA) sustentada > 140 mmHg sistólica ou > 90 mmHg diastólica apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo
    • Qualquer história de síndrome do QT longo congênito

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

      • Angina de peito instável
      • Arritmias cardíacas clinicamente significativas
      • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT] ou outro evento isquêmico)
      • Infarto do miocárdio
      • Evento tromboembólico que requer anticoagulação terapêutica (nota: participantes com filtro venoso [p. filtro de veia cava] não são elegíveis para este estudo)

  • Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, incluindo:

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

      • Úlcera péptica ativa
      • Doença inflamatória intestinal (incluindo colite ulcerosa e doença de Crohn), diverticulite, colecistite, colangite sintomática ou apendicite
      • Síndrome de má absorção

    • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo:

      • Fístula abdominal
      • Perfuração gastrointestinal
      • Obstrução intestinal ou obstrução da saída gástrica
      • Abscesso intra-abdominal; nota: a resolução completa de um abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes de iniciar o tratamento com cabozantinibe, mesmo que o abscesso tenha ocorrido mais de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Outros distúrbios associados a um alto risco de formação de fístula, incluindo colocação de tubo de gastrostomia endoscópica percutânea (PEG) dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia do estudo

• Outros distúrbios clinicamente significativos, como:

  • Infecção ativa requerendo tratamento sistêmico dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo; os participantes com infecção pelo HIV serão elegíveis desde que atendam aos critérios; participantes com infecção conhecida por hepatite B devem ser rastreados para doença ativa antes da participação no estudo; participantes com infecção conhecida por hepatite C não devem estar recebendo tratamento ativo para a infecção
  • Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
  • História do transplante de órgãos
  • Hipotireoidismo descompensado concomitante ou disfunção da tireoide dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo

  • Histórico de cirurgia de grande porte como segue:

    • Cirurgia de grande porte dentro de 3 meses após a primeira dose de cabozantinibe se não houver complicações na cicatrização da ferida ou dentro de 6 meses após a primeira dose de cabozantinibe se houver complicações na ferida
    • Pequena cirurgia dentro de 1 mês após a primeira dose de cabozantinibe se não houver complicações na cicatrização da ferida ou dentro de 3 meses após a primeira dose de cabozantinibe se houver complicações na ferida
  • Além disso, a cicatrização completa da ferida de uma cirurgia anterior deve ser confirmada pelo menos 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe, independentemente do tempo desde a cirurgia
• O participante é incapaz de engolir comprimidos inteiros (não esmague, mastigue ou administre via sonda nasogástrica [NG])
• O participante tem um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de 28 dias antes da randomização; nota: se o QTcF inicial for > 500 ms, devem ser realizados dois eletrocardiogramas (ECGs) adicionais separados por pelo menos 3 minutos; se o um