Cabozantinib S-malaat bij de behandeling van patiënten met vergevorderde vaste tumoren en het humaan immunodeficiëntievirus

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een bekende hiv-infectie hebben gehad en een histologisch bevestigde solide maligniteit die metastatisch of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn; een willekeurig aantal eerdere kankertherapieën is toegestaan; er moeten ten minste 4 weken zijn verstreken sinds eerdere chemotherapie of biologische therapie, 6 weken als het regime carmustine (BCNU) of mitomycine C omvatte; eerdere bestraling van borstholte, buik of bekken minimaal 3 maanden voor aanmelding; radiotherapie op een andere plaats (inclusief bot- of hersenmetastasen) moet ten minste 28 dagen voorafgaand aan de registratie zijn voltooid
• Serologische documentatie van hiv-infectie op elk moment voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, zoals blijkt uit een positieve enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA), positieve western blot of een andere federaal goedgekeurde hiv-test met vergunning; als alternatief kan deze documentatie een record bevatten dat een andere arts heeft gedocumenteerd dat de deelnemer een HIV-infectie heeft op basis van eerdere ELISA en western blot, of andere goedgekeurde diagnostische tests
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting van meer dan 12 weken
• Leukocyten >= 3.000/mcl (binnen 1 week na aanvang van het onderzoek)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl (binnen 1 week na aanvang van de studie)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL (binnen 1 week na aanvang van het onderzoek)
• Totaal bilirubine=< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) (binnen 1 week na aanvang van het onderzoek) (als de deelnemer echter de ziekte van Gilbert heeft of ongeconjugeerde hyperbilirubinemie die wordt beschouwd als secundair aan behandeling met atazanavir of indinavir, dan bilirubine moet =< 3 x ULN zijn)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionele bovengrens van normaal (binnen 1 week na aanvang van het onderzoek)
• Creatinine =< 1,5 x ULN (binnen 1 week na aanvang van het onderzoek)
• Creatinineklaring >= 50 ml/min/1,73 m^2 voor deelnemers met een creatininegehalte boven de instellingsnorm (binnen 1 week na deelname aan de studie)
• Hemoglobine >= 9 g/dL (binnen 1 week na aanvang van het onderzoek)
• Serumalbumine >= 2,8 g/dL (binnen 1 week na aanvang van het onderzoek)
• Lipase < 2,0 x ULN en geen radiologisch of klinisch bewijs van pancreatitis (binnen 1 week na deelname aan het onderzoek)
• Urine-eiwit/creatinine-ratio (UPCR) =< 1 (binnen 1 week na aanvang van het onderzoek)
• Serumfosfor >= ondergrens van normaal (LLN) (binnen 1 week na aanvang van het onderzoek)
• Calcium >= LLN (binnen 1 week na aanvang studie)
• Magnesium >= LLN (binnen 1 week na aanvang studie)
• Kalium >= LLN (binnen 1 week na aanvang studie)
• Binnen 2 weken na deelname aan de studie is een cluster van differentiatie (CD)4+ lymfocytentelling > 50/mcl vereist
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor inschrijving een negatieve zwangerschapstest ondergaan; vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn vrouwen die menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal zijn; postmenopauze wordt gedefinieerd als amenorroe >= 12 opeenvolgende maanden; opmerking: vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe hebben, worden nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, onderdrukking van de eierstokken of enige andere omkeerbare reden
• De effecten van cabozantinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; om deze reden en omdat bekend is dat zowel tyrosinekinaseremmers als andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek ; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 6 maanden na voltooiing van de toediening van cabozantinib; seksueel actieve deelnemers (mannen en vrouwen) moeten instemmen met het gebruik van medisch aanvaarde barrièremethodes van anticonceptie (bijv. mannen- of vrouwencondoom) gedurende het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en), zelfs indien oraal anticonceptiva worden ook gebruikt; alle reproductieve deelnemers moeten ermee instemmen om zowel een barrièremethode als een tweede anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studie en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Deelnemende deelnemers MOETEN de juiste zorg en behandeling krijgen voor hiv-infectie, inclusief antiretrovirale medicatie, indien klinisch geïndiceerd, en moeten onder toezicht staan ​​van een arts met ervaring in hiv-behandeling; deelnemers komen in aanmerking, ongeacht antiretrovirale medicatie (waaronder geen antiretrovirale medicatie), op voorwaarde dat het niet de bedoeling is om de therapie te starten of het regime gedurende ten minste 4 weken stabiel is geweest zonder de intentie om het regime binnen 8 weken na aanvang van het onderzoek te wijzigen; als studiespecifieke (op antiretrovirale middelen gebaseerde) strata-vulling, worden echter alleen deelnemers opgebouwd die de therapieën ontvangen die in aanmerking komen voor de resterende open strata
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Deelnemers dienen naar het oordeel van de onderzoeker in staat te zijn dit protocol na te leven

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met cabozantinib (XL184)
• De deelnemer heeft een behandeling met radionucliden ondergaan binnen 6 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De deelnemer heeft vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een eerdere behandeling gekregen met een kleinmoleculige kinaseremmer of een hormonale therapie (inclusief experimentele kinaseremmers of hormonen) binnen 4 weken of vijf halfwaardetijden van de verbinding of actieve metabolieten, afhankelijk van wat langer is. ; opmerking: deelnemers met prostaatkanker die momenteel luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) of gonadotropine-releasing hormoon (GnRH)-agonisten krijgen, kunnen deze middelen blijven gebruiken
• De deelnemer heeft binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een ander type onderzoeksmiddel gekregen
• De deelnemer is niet hersteld tot baseline of Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< graad 1 van toxiciteit als gevolg van alle eerdere therapieën behalve alopecia en andere niet-klinisch significante bijwerkingen (AE's)
• De deelnemer heeft een primaire hersentumor
• De deelnemer heeft actieve hersenmetastasen of epidurale ziekte; deelnemers met hersenmetastasen die eerder zijn behandeld met volledige hersenbestraling of radiochirurgie of deelnemers met epidurale ziekte die eerder zijn behandeld met bestraling of chirurgie die asymptomatisch zijn en geen behandeling met steroïden nodig hebben gedurende ten minste 4 weken voordat met de studiebehandeling wordt begonnen, komen in aanmerking; deelnemers met behandelde hersenmetastasen mogen binnen 2 weken na registratie geen enzyminducerende anticonvulsieve therapieën (EIACD's) gebruiken, hoewel niet-enzyminducerende anticonvulsiva zoals levetiracetam zijn toegestaan; neurochirurgische resectie van hersenmetastasen of hersenbiopsie is toegestaan ​​mits minimaal 3 maanden voor aanvang van de studiebehandeling; baseline hersenbeeldvorming met contrastversterkte computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scans voor deelnemers met bekende hersenmetastasen is vereist om geschiktheid te bevestigen
• De deelnemer heeft een protrombinetijd (PT)/international normalized ratio (INR) of partiële tromboplastinetijd (PTT) test >= 1,3 x de laboratorium ULN binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De deelnemer heeft een gelijktijdige behandeling nodig, in therapeutische doses, met anticoagulantia zoals warfarine of warfarine-gerelateerde middelen, heparine, trombine of factor xabans (Xa)-remmers, of plaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel); lage dosis aspirine (=< 81 mg/dag), lage dosis warfarine (=< 1 mg/dag) en profylactische laagmoleculaire heparine (LMWH) zijn toegestaan
• De deelnemer heeft chronische gelijktijdige behandeling nodig met de volgende sterke cytochroom P450 familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) inductoren ANDERS dan antiretrovirale middelen: dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital, primidon, modafinil en andere enzymen inducerende anticonvulsiva (EIACD) en sint-janskruid; het gebruik van efavirenz of etravirine is toegestaan ​​voor deelnemers die in aanmerking komen voor de op CYP3A4-inductoren gebaseerde antiretrovirale therapie (ART)-arm (Stratum B) van de studie; omdat de lijsten van CYP3A4-inductoren voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming wordt de deelnemer geadviseerd over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct

• De deelnemer heeft gelijktijdige behandeling nodig met de volgende remmers van CYP3A4:

  • Antibiotica: claritromycine, erytromycine, telitromycine, troleandomycine
  • Antischimmelmiddelen: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol
  • Antidepressiva: nefazodon
  • Antidiureticum: conivaptan
  • Gastro-intestinaal (GI): cimetidine, aprepitant
  • Hepatitis C: boceprevir, telaprevir
  • Diversen: Sevilla-sinaasappelen, grapefruit of grapefruitsap en/of pummelo's, sterfruit, exotische citrusvruchten of grapefruithybriden); gebruik van antiretrovirale middelen (delavirdine) of proteaseremmers (ritonavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, nelfinavir) is toegestaan; in het bijzonder zijn ritonavir en cobicistat toegestaan ​​voor deelnemers die in aanmerking komen voor de op CYP3A4-remmers gebaseerde ART-behandelingsarm (Stratum A) van de studie; omdat de lijsten van CYP3A4-remmers voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen; medische referentieteksten zoals de referentie van het artsenbureau kunnen deze informatie ook verschaffen; als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming wordt de deelnemer geadviseerd over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruidenproduct

• De deelnemer heeft een van de volgende dingen meegemaakt:

  • Klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Bloedspuwing van >= 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Alle andere tekenen die wijzen op een longbloeding binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De deelnemer heeft radiografisch bewijs van caviterende longlaesie(s)
• De deelnemer heeft een tumor die grote bloedvaten binnendringt of omhult

• De deelnemer heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  • Cardiovasculaire aandoeningen waaronder:

    • Congestief hartfalen (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (matig) of klasse IV (ernstig) op het moment van screening
    • Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 140 mmHg systolisch of > 90 mmHg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Elke voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom

    • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

      • Instabiele angina pectoris
      • Klinisch significante hartritmestoornissen
      • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA] of andere ischemische gebeurtenis)
      • Myocardinfarct
      • Trombo-embolische gebeurtenis die therapeutische antistolling vereist (let op: deelnemers met een veneuze filter [bijv. vena cava filter] komen niet in aanmerking voor dit onderzoek)

  • Maagdarmstelselaandoeningen, met name aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder:

    • Een van de volgende binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

      • Actieve maagzweerziekte
      • Inflammatoire darmziekte (waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis
      • Malabsorptiesyndroom

    • Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:

      • Abdominale fistel
      • Gastro-intestinale perforatie
      • Darmobstructie of obstructie van de maaguitgang
      • Intra-abdominaal abces; opmerking: volledige verdwijning van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat de behandeling met cabozantinib wordt gestart, zelfs als het abces meer dan 6 maanden voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is opgetreden
• Andere aandoeningen geassocieerd met een hoog risico op fistelvorming, waaronder plaatsing van een percutane endoscopische gastrostomie (PEG)-sonde binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoekstherapie

• Andere klinisch significante aandoeningen zoals:

  • Actieve infectie die systemische behandeling vereist binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; deelnemers met hiv-infectie komen in aanmerking, mits ze aan de criteria voldoen; deelnemers met een bekende hepatitis B-infectie moeten worden gescreend op actieve ziekte voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; deelnemers met een bekende hepatitis C-infectie mogen niet actief worden behandeld voor de infectie
  • Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
  • Geschiedenis van orgaantransplantatie
  • Gelijktijdige niet-gecompenseerde hypothyreoïdie of schildklierdisfunctie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

  • Geschiedenis van een grote operatie als volgt:

    • Grote operatie binnen 3 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er geen wondgenezingscomplicaties waren of binnen 6 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er wondcomplicaties waren
    • Kleine operatie binnen 1 maand na de eerste dosis cabozantinib als er geen wondgenezingscomplicaties waren of binnen 3 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er wondcomplicaties waren
  • Bovendien moet volledige wondgenezing van een eerdere operatie ten minste 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib worden bevestigd, ongeacht het tijdstip na de operatie.
• De deelnemer kan hele tabletten niet doorslikken (niet fijnmaken of kauwen of toedienen via een neussonde [NG])
• De deelnemer heeft een gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms binnen 28 dagen vóór randomisatie; opmerking: als de initiële QTcF > 500 ms blijkt te zijn, moeten er twee extra elektrocardiogrammen (ECG's) worden gemaakt met een tussenpoos van ten minste 3 minuten; als de a