Cabozantinib S-malát v léčbě pacientů s pokročilými solidními nádory a virem lidské imunodeficience

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít známou infekci HIV a histologicky potvrzenou solidní malignitu, která je metastatická nebo neresekovatelná a pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná; bude povolen jakýkoli počet předchozích terapií rakoviny; od předchozí chemoterapie nebo biologické terapie musí uplynout alespoň 4 týdny, 6 týdnů, pokud režim zahrnoval karmustin (BCNU) nebo mitomycin C; předchozí radiační terapie hrudní dutiny, břicha nebo pánve musí být dokončena alespoň 3 měsíce před registrací; radioterapie na jakékoli jiné místo (včetně kostních nebo mozkových metastáz) musí být dokončena nejméně 28 dní před registrací
• Sérologická dokumentace infekce HIV kdykoli před vstupem do studie, o čemž svědčí pozitivní enzymatický imunosorbentní test (ELISA), pozitivní western blot nebo jakýkoli jiný federálně schválený licencovaný test na HIV; alternativně může tato dokumentace obsahovat záznam, že jiný lékař zdokumentoval, že účastník má infekci HIV na základě předchozích testů ELISA a western blot nebo jiných schválených diagnostických testů
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Leukocyty >= 3 000/mcL (do 1 týdne od vstupu do studie)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/mcL (do 1 týdne od vstupu do studie)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (do 1 týdne od vstupu do studie)
• Celkový bilirubin=< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) (do 1 týdne od vstupu do studie) (pokud však účastník trpí Gilbertovou chorobou nebo nekonjugovanou hyperbilirubinémií, která je považována za sekundární k léčbě atazanavirem nebo indinavirem, pak celková bilirubin musí být =< 3 x ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3,0 x institucionální horní hranice normálu (do 1 týdne od vstupu do studie)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN (do 1 týdne od vstupu do studie)
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min/1,73 m^2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou (do 1 týdne od vstupu do studie)
• Hemoglobin >= 9 g/dl (do 1 týdne od vstupu do studie)
• Sérový albumin >= 2,8 g/dl (do 1 týdne od vstupu do studie)
• Lipáza < 2,0 x ULN a žádné radiologické nebo klinické známky pankreatitidy (do 1 týdne od vstupu do studie)
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) = < 1 (do 1 týdne od vstupu do studie)
• Sérový fosfor >= dolní hranice normálu (LLN) (do 1 týdne od vstupu do studie)
• Vápník >= LLN (do 1 týdne od vstupu do studie)
• Hořčík >= LLN (do 1 týdne od vstupu do studie)
• Draslík >= LLN (do 1 týdne od vstupu do studie)
• Do 2 týdnů od účasti ve studii bude vyžadován shluk diferenciačních (CD)4+ lymfocytů > 50/mcL
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zápisem; ženy ve fertilním věku zahrnují ženy, které prodělaly menarché a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální; postmenopauza je definována jako amenorea >= 12 po sobě jdoucích měsíců; poznámka: ženy, které mají amenoreu 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, ovariální supresí nebo jiným reverzibilním důvodem
• Účinky cabozantinibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože látky inhibitory tyrosinkinázy a další terapeutická činidla použitá v této studii jsou známá jako teratogenní, ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce ; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 6 měsíců po dokončení podávání cabozantinibu; sexuálně aktivní účastníci (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužského nebo ženského kondomu) v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), a to i v případě perorálního používají se také antikoncepce; všichni účastníci s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku
• Zúčastnění účastníci MUSÍ dostat vhodnou péči a léčbu infekce HIV, včetně antiretrovirových léků, je-li to klinicky indikováno, a měli by být v péči lékaře se zkušenostmi s léčbou HIV; účastníci budou způsobilí bez ohledu na antiretrovirovou medikaci (včetně žádné antiretrovirové medikace) za předpokladu, že není záměr zahájit terapii nebo režim byl stabilní po dobu alespoň 4 týdnů bez úmyslu režim měnit do 8 týdnů po vstupu do studie; jak se však naplní vrstvy specifické pro studii (založené na antiretrovirových účincích), budou se počítat pouze účastníci, kteří dostávají terapie způsobilé pro zbývající otevřené vrstvy.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Účastníci musí být podle názoru zkoušejícího schopni dodržovat tento protokol

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba cabozantinibem (XL184)
• Účastník byl léčen radionuklidy do 6 týdnů od první dávky studijní léčby
• Účastník podstoupil předchozí léčbu inhibitorem kinázy s malou molekulou nebo hormonální terapií (včetně zkoumaných inhibitorů kinázy nebo hormonů) během 4 týdnů nebo pěti poločasů rozpadu sloučeniny nebo aktivních metabolitů, podle toho, co je delší, před první dávkou studijní léčby ; poznámka: účastníci s rakovinou prostaty, kteří v současné době užívají luteinizační hormon uvolňující hormon (LHRH) nebo agonisty hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRH), mohou tyto látky užívat
• Účastník dostal jakýkoli jiný typ zkoumané látky během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
• Účastník se nezotavil na výchozí stav nebo Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE) =< stupeň 1 z toxicity v důsledku všech předchozích terapií kromě alopecie a jiných neklinicky významných nežádoucích účinků (AE)
• Účastník má primární nádor na mozku
• Účastník má aktivní mozkové metastázy nebo epidurální onemocnění; způsobilí jsou účastníci s mozkovými metastázami, kteří byli dříve léčeni ozářením celého mozku nebo radiochirurgií, nebo účastníci s epidurálním onemocněním dříve léčeným ozařováním nebo chirurgickým zákrokem, kteří jsou asymptomatičtí a nevyžadují léčbu steroidy po dobu alespoň 4 týdnů před zahájením studijní léčby; účastníci s léčenými metastázami v mozku by neměli užívat enzymy indukující antikonvulzivní terapie (EIACD) do 2 týdnů od registrace, ačkoli jsou povoleny neenzymové antikonvulzivní léky, jako je levetiracetam; neurochirurgická resekce mozkových metastáz nebo biopsie mozku je povolena, pokud je dokončena alespoň 3 měsíce před zahájením studijní léčby; K potvrzení způsobilosti je vyžadováno základní zobrazení mozku s kontrastní počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI) pro účastníky se známými metastázami v mozku.
• Účastník má test protrombinového času (PT)/mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) >= 1,3 x laboratorní ULN během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
• Účastník vyžaduje současnou léčbu v terapeutických dávkách antikoagulancii, jako je warfarin nebo látky příbuzné warfarinu, heparin, trombin nebo inhibitory faktoru xabans (Xa) nebo protidestičkové látky (např. klopidogrel); jsou povoleny nízké dávky aspirinu (=< 81 mg/den), nízké dávky warfarinu (=< 1 mg/den) a profylaktický nízkomolekulární heparin (LMWH)
• Účastník vyžaduje chronickou souběžnou léčbu následujícími silnými induktory cytochromu P450 rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4) JINÝMI než antiretrovirovými látkami: dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a další enzym, modafin, primimi indukující antikonvulzivní léky (EIACD) a třezalku tečkovanou; použití efavirenzu nebo etravirinu je povoleno pro účastníky zvažované pro větev s režimem antiretrovirové terapie (ART) na bázi induktoru CYP3A4 (Stratum B) studie; protože seznamy induktorů CYP3A4 se neustále mění, je důležité pravidelně nahlížet do často aktualizovaného seznamu; Tyto informace mohou také poskytovat lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude účastníkovi poučeno o riziku interakcí s jinými přípravky a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastník zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt

• Účastník vyžaduje souběžnou léčbu následujícími inhibitory CYP3A4:

  • Antibiotika: klarithromycin, erythromycin, telithromycin, troleandomycin
  • Antimykotika: itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol
  • Antidepresiva: nefazodon
  • Antidiuretikum: conivaptan
  • Gastrointestinální (GI): cimetidin, aprepitant
  • Hepatitida C: boceprevir, telaprevir
  • Různé: Sevillské pomeranče, grapefruit nebo grapefruitová šťáva a/nebo pummelos, hvězdicové ovoce, exotické citrusové plody nebo hybridy grapefruitu); je povoleno použití kteréhokoli z antiretrovirálních (delavirdin) nebo inhibitorů proteázy (ritonavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, nelfinavir); konkrétně ritonavir a kobicistat jsou povoleny pro účastníky, kteří jsou považováni za rameno s režimem ART na bázi inhibitoru CYP3A4 (Stratum A) studie; protože seznamy inhibitorů CYP3A4 se neustále mění, je důležité pravidelně nahlížet do často aktualizovaného seznamu; Tyto informace mohou také poskytovat lékařské referenční texty, jako je reference lékařů; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude účastníkovi poučeno o riziku interakcí s jinými přípravky a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastník zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt

• Účastník zažil něco z následujícího:

  • Klinicky významné gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Hemoptýza >= 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
  • Jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Účastník má rentgenový důkaz kavitující plicní léze (lézí)
• Účastník má nádor napadající nebo obalující jakoukoli větší krevní cévu

• Účastník má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění, včetně, ale nikoli výhradně, následujících stavů:

  • Kardiovaskulární poruchy včetně:

    • Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (závažná) v době screeningu
    • Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 140 mmHg systolický nebo > 90 mmHg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby
    • Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu

    • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

      • Nestabilní angina pectoris
      • Klinicky významné srdeční arytmie
      • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA] nebo jiné ischemické příhody)
      • Infarkt myokardu
      • Tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci (pozn.: účastníci s žilním filtrem [např. vena cava filter] nejsou způsobilí pro tuto studii)

  • Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:

    • Cokoli z následujícího během 28 dnů před první dávkou studijní léčby

      • Aktivní peptický vřed
      • Zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida
      • Malabsorpční syndrom

    • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:

      • Břišní píštěl
      • Gastrointestinální perforace
      • Střevní obstrukce nebo obstrukce vývodu žaludku
      • intraabdominální absces; poznámka: úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když se absces objevil více než 6 měsíců před první dávkou studijní léčby
• Jiné poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle, včetně umístění perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG) během 3 měsíců před první dávkou studijní terapie

• Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:

  • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu během 28 dnů před první dávkou hodnocené léčby; účastníci s infekcí HIV budou způsobilí, pokud splní kritéria; účastníci se známou infekcí hepatitidy B by měli být před účastí ve studii vyšetřeni na aktivní onemocnění; účastníci se známou infekcí hepatitidy C nesmí být aktivně léčeni pro tuto infekci
  • Závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
  • Historie transplantace orgánů
  • Současná nekompenzovaná hypotyreóza nebo dysfunkce štítné žlázy během 7 dnů před první dávkou studijní léčby

  • Historie velkých chirurgických zákroků takto:

    • Velký chirurgický zákrok do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se nevyskytly žádné komplikace hojení ran, nebo do 6 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně
    • Menší chirurgický zákrok do 1 měsíce od první dávky cabozantinibu, pokud nebyly žádné komplikace při hojení ran, nebo do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně
  • Úplné zhojení ran po předchozí operaci musí být navíc potvrzeno nejméně 28 dní před první dávkou cabozantinibu bez ohledu na dobu od operace
• Účastník není schopen spolknout tablety, které jsou celé (nedrťte, nežvýkejte ani nepodávejte nazogastrickou sondou [NG])
• Účastník má opravený QT interval vypočítaný podle Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 28 dnů před randomizací; poznámka: pokud je zjištěno, že počáteční QTcF je > 500 ms, měly by být provedeny dva další elektrokardiogramy (EKG) s odstupem alespoň 3 minut; pokud a