Cabozantinib S-Malate vid behandling av patienter med avancerade solida tumörer och humant immunbristvirus

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha känd HIV-infektion och histologiskt bekräftad solid malignitet som är metastaserad eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte existerar eller inte längre är effektiva; valfritt antal tidigare cancerterapier kommer att tillåtas; minst 4 veckor måste ha förflutit sedan tidigare kemoterapi eller biologisk behandling, 6 veckor om behandlingen inkluderade karmustin (BCNU) eller mitomycin C; tidigare strålbehandling av brösthålan, buken eller bäckenet måste avslutas minst 3 månader före registreringen; strålbehandling till någon annan plats (inklusive ben- eller hjärnmetastaser) måste avslutas minst 28 dagar före registrering
• Serologisk dokumentation av HIV-infektion när som helst innan studiestart, vilket framgår av positiv enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA), positiv Western blot eller något annat federalt godkänt licensierat HIV-test; alternativt kan denna dokumentation inkludera ett register om att en annan läkare har dokumenterat att deltagaren har HIV-infektion baserat på tidigare ELISA och western blot, eller andra godkända diagnostiska tester
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Förväntad livslängd på mer än 12 veckor
• Leukocyter >= 3 000/mcL (inom 1 vecka från studiestart)
• Absolut antal neutrofiler >= 1 500/mcL (inom 1 vecka från studiestart)
• Trombocyter >= 100 000/mcL (inom 1 vecka från studiestart)
• Totalt bilirubin=< 1,5 x övre normalgräns (ULN) (inom 1 vecka från studiestart) (om dock deltagaren har Gilberts sjukdom eller okonjugerad hyperbilirubinemi som anses vara sekundär till med atazanavir- eller indinavirbehandling, då den totala bilirubin måste vara =< 3 x ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 3,0 x institutionell övre normalgräns (inom 1 vecka från studiestart)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN (inom 1 vecka efter studiestart)
• Kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionellt normala (inom 1 vecka efter studiestart)
• Hemoglobin >= 9 g/dL (inom 1 vecka efter studiestart)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL (inom 1 vecka från studiestart)
• Lipas < 2,0 x ULN och inga röntgenologiska eller kliniska tecken på pankreatit (inom 1 vecka från studiestart)
• Urinprotein/kreatininförhållande (UPCR) =< 1 (inom 1 vecka från studiestart)
• Serumfosfor >= nedre normalgräns (LLN) (inom 1 vecka efter studiestart)
• Kalcium >= LLN (inom 1 vecka efter studiestart)
• Magnesium >= LLN (inom 1 vecka efter studiestart)
• Kalium >= LLN (inom 1 vecka efter studiestart)
• Ett kluster av differentiering (CD)4+ lymfocytantal > 50/mcL kommer att krävas inom 2 veckor efter deltagande i studien
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar före inskrivningen; kvinnor i fertil ålder inkluderar kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausala; postmenopaus definieras som amenorré >= 12 månader i följd; Obs: kvinnor som har varit amenorré i 12 månader eller mer anses fortfarande vara i fertil ålder om amenorrén möjligen beror på tidigare kemoterapi, antiöstrogener, äggstockssuppression eller någon annan reversibel orsak
• Effekterna av cabozantinib på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning och eftersom tyrosinkinashämmare såväl som andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel innan studiestart och under hela studiens deltagande ; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 6 månader efter avslutad administrering av cabozantinib; sexuellt aktiva deltagare (män och kvinnor) måste gå med på att använda medicinskt accepterade preventivmetoder (t.ex. manlig eller kvinnlig kondom) under studiens gång och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, även om det är oralt preventivmedel används också; alla deltagare med reproduktionspotential måste gå med på att använda både en barriärmetod och en andra preventivmetod under studiens gång och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet
• Deltagande deltagare MÅSTE få lämplig vård och behandling för HIV-infektion, inklusive antiretrovirala läkemedel, när det är kliniskt indicerat och bör övervakas av en läkare med erfarenhet av HIV-hantering; deltagare kommer att vara berättigade oavsett antiretroviral medicinering (inklusive ingen antiretroviral medicin) förutsatt att det inte finns någon avsikt att påbörja behandlingen eller att kuren har varit stabil i minst 4 veckor utan avsikt att ändra regimen inom 8 veckor efter studiestart; eftersom studiespecifika (antiretrovirala) strata fylls, kommer dock endast deltagare som får de behandlingar som är kvalificerade för de återstående öppna strata att samlas in.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Deltagare måste enligt utredarens uppfattning vara kapabla att följa detta protokoll

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med cabozantinib (XL184)
• Deltagaren har fått radionuklidbehandling inom 6 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
• Deltagaren har tidigare fått behandling med en småmolekylär kinashämmare eller en hormonbehandling (inklusive undersökningskinashämmare eller hormoner) inom 4 veckor eller fem halveringstider av substansen eller aktiva metaboliter, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av studiebehandlingen ; Obs: deltagare med prostatacancer som för närvarande får luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) eller gonadotropinfrisättande hormon (GnRH) agonister kan bibehållas på dessa medel
• Deltagaren har fått någon annan typ av prövningsmedel inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Deltagaren har inte återhämtat sig till baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 från toxicitet på grund av alla tidigare terapier förutom alopeci och andra icke-kliniskt signifikanta biverkningar (AE)
• Deltagaren har en primär hjärntumör
• Deltagaren har aktiva hjärnmetastaser eller epidural sjukdom; deltagare med hjärnmetastaser som tidigare behandlats med helhjärnsstrålning eller strålkirurgi eller deltagare med epidural sjukdom som tidigare behandlats med strålning eller kirurgi och som är asymtomatiska och inte kräver steroidbehandling under minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas är berättigade; deltagare med behandlade hjärnmetastaser bör inte ta enzyminducerande antikonvulsiva terapier (EIACD) inom 2 veckor efter registrering, även om icke-enzyminducerande antikonvulsiva läkemedel såsom levetiracetam är tillåtna; neurokirurgisk resektion av hjärnmetastaser eller hjärnbiopsi är tillåten om den genomförs minst 3 månader innan studiebehandling påbörjas; baslinjeavbildning av hjärnan med kontrastförstärkt datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) för deltagare med kända hjärnmetastaser krävs för att bekräfta behörighet
• Deltagaren har test för protrombintid (PT)/internationellt normaliserat förhållande (INR) eller partiell tromboplastintid (PTT) >= 1,3 x laboratoriets ULN inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
• Deltagaren kräver samtidig behandling, i terapeutiska doser, med antikoagulantia såsom warfarin eller warfarinrelaterade medel, heparin, trombin eller faktor xabans (Xa)-hämmare eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel); lågdos aspirin (=< 81 mg/dag), lågdos warfarin (=< 1 mg/dag) och profylaktiskt lågmolekylärt heparin (LMWH) är tillåtna
• Deltagaren kräver kronisk samtidig behandling med följande starka cytokrom P450 familj 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4) inducerare ANDRA än antiretrovirala medel: dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifipopentin, andra enzymer, phenapentin, phena inducerande antikonvulsiva läkemedel (EIACD) och johannesört; användning av efavirenz eller etravirin är tillåten för deltagare som övervägs för den CYP3A4-inducerbaserade antiretroviral terapi (ART) regimarmen (stratum B) i studien; eftersom listorna över CYP3A4-inducerare ständigt förändras, är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista; medicinska referenstexter såsom Physicians' Desk Reference kan också ge denna information; som en del av förfarandena för inskrivning/informerat samtycke, kommer deltagaren att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om deltagaren överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt

• Deltagaren behöver samtidig behandling med följande hämmare av CYP3A4:

  • Antibiotika: klaritromycin, erytromycin, telitromycin, troleandomycin
  • Antimykotika: itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol
  • Antidepressiva medel: nefazodon
  • Antidiuretikum: konivaptan
  • Gastrointestinal (GI): cimetidin, aprepitant
  • Hepatit C: boceprevir, telaprevir
  • Övrigt: Sevilla apelsiner, grapefrukt eller grapefruktjuice och/eller pummelos, stjärnfrukt, exotiska citrusfrukter eller grapefrukthybrider); användning av någon av antiretrovirala medel (delavirdin) eller proteashämmare (ritonavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, nelfinavir) är tillåten; specifikt är ritonavir och kobicistat tillåtna för deltagare som övervägs för den CYP3A4-hämmarebaserade ART-regimen (stratum A) i studien; eftersom listorna över CYP3A4-hämmare ständigt förändras, är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista; medicinska referenstexter som läkarnas skrivbordsreferens kan också ge denna information; som en del av förfarandena för inskrivning/informerat samtycke, kommer deltagaren att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om deltagaren överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt

• Deltagaren har upplevt något av följande:

  • Kliniskt signifikant gastrointestinal blödning inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • Hemoptys av >= 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
  • Andra tecken som tyder på lungblödning inom 3 månader före den första dosen av studiebehandlingen
• Deltagaren har röntgenbevis på kaviterande lungskador
• Deltagaren har en tumör som invaderar eller omsluter några större blodkärl

• Deltagaren har okontrollerad, betydande interkurrent eller nyligen inträffad sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  • Kardiovaskulära störningar inklusive:

    • Kongestiv hjärtsvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klass III (måttlig) eller klass IV (svår) vid tidpunkten för screening
    • Samtidig okontrollerad hypertoni definieras som ihållande blodtryck (BP) > 140 mmHg systoliskt, eller > 90 mmHg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen
    • Någon historia av medfött långt QT-syndrom

    • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

      • Instabil angina pectoris
      • Kliniskt signifikanta hjärtarytmier
      • Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA] eller annan ischemisk händelse)
      • Hjärtinfarkt
      • Tromboembolisk händelse som kräver terapeutisk antikoagulering (notera: deltagare med ett venfilter [t.ex. vena cava filter] är inte kvalificerade för denna studie)

  • Gastrointestinala störningar, särskilt de som är förknippade med en hög risk för perforering eller fistelbildning, inklusive:

    • Något av följande inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

      • Aktiv magsårsjukdom
      • Inflammatorisk tarmsjukdom (inklusive ulcerös kolit och Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation
      • Malabsorptionssyndrom

    • Något av följande inom 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen:

      • Buken fistel
      • Gastrointestinal perforation
      • Tarmobstruktion eller gastriskt utloppsobstruktion
      • Intra-abdominal abscess; notera: fullständig upplösning av en intraabdominal abscess måste bekräftas innan behandling med cabozantinib påbörjas även om abscessen inträffade mer än 6 månader före den första dosen av studiebehandlingen
• Andra störningar associerade med en hög risk för fistelbildning inklusive perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) slangplacering inom 3 månader före den första dosen av studieterapin

• Andra kliniskt signifikanta störningar som:

  • Aktiv infektion som kräver systemisk behandling inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen; deltagare med HIV-infektion kommer att vara valbara förutsatt att de uppfyller kriterierna; deltagare med känd hepatit B-infektion bör screenas för aktiv sjukdom innan studiedeltagandet; deltagare med känd hepatit C-infektion får inte aktivt få behandling för infektionen
  • Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen
  • Historia om organtransplantation
  • Samtidig okompenserad hypotyreos eller sköldkörteldysfunktion inom 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen

  • Historik av större operation enligt följande:

    • Större operation inom 3 månader efter den första dosen av cabozantinib om det inte fanns några sårläkningskomplikationer eller inom 6 månader efter den första dosen av cabozantinib om det fanns sårkomplikationer
    • Mindre operation inom 1 månad efter den första dosen av cabozantinib om det inte fanns några sårläkningskomplikationer eller inom 3 månader efter den första dosen av cabozantinib om det fanns sårkomplikationer
  • Dessutom måste fullständig sårläkning från tidigare operation bekräftas minst 28 dagar före den första dosen av cabozantinib, oavsett tidpunkten från operationen
• Deltagaren kan inte svälja tabletter som är hela (inte krossa eller tugga eller administreras via nasogastrisk [NG]-slang)
• Deltagaren har ett korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms inom 28 dagar före randomisering; notera: om initial QTcF visar sig vara > 500 ms, bör ytterligare två elektrokardiogram (EKG) separerade med minst 3 minuter utföras; om a