Cabozantinib S-Malate til behandling af patienter med avancerede solide tumorer og human immundefektvirus

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have kendt HIV-infektion og histologisk bekræftet solid malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive; et hvilket som helst antal tidligere kræftbehandlinger vil være tilladt; der skal være gået mindst 4 uger siden forudgående kemoterapi eller biologisk behandling, 6 uger, hvis kuren omfattede carmustin (BCNU) eller mitomycin C; forudgående strålebehandling af thoraxhulen, maven eller bækkenet skal være afsluttet mindst 3 måneder før registreringen; strålebehandling til ethvert andet sted (inklusive knogle- eller hjernemetastaser) skal afsluttes mindst 28 dage før registrering
• Serologisk dokumentation for HIV-infektion på et hvilket som helst tidspunkt før studiestart, som bevist ved positiv enzym-linked immunosorbent assay (ELISA), positiv western blot eller enhver anden føderalt godkendt licenseret HIV-test; alternativt kan denne dokumentation omfatte en registrering af, at en anden læge har dokumenteret, at deltageren har HIV-infektion baseret på tidligere ELISA og western blot eller andre godkendte diagnostiske tests
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Leukocytter >= 3.000/mcL (inden for 1 uge efter undersøgelsens start)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (inden for 1 uge efter undersøgelsens start)
• Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 1 uge efter studiestart)
• Total bilirubin=< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) (inden for 1 uge efter undersøgelsens start) (hvis deltageren dog har Gilberts sygdom eller ukonjugeret hyperbilirubinæmi, der anses for at være sekundær i forhold til atazanavir- eller indinavir-behandling, er den samlede bilirubin skal være =< 3 x ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionel øvre grænse for normal (inden for 1 uge efter studiestart)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN (inden for 1 uge efter studiestart)
• Kreatininclearance >= 50 ml/min/1,73 m^2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionelle normale (inden for 1 uge efter studiestart)
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (inden for 1 uge efter studiestart)
• Serumalbumin >= 2,8 g/dL (inden for 1 uge efter studiestart)
• Lipase < 2,0 x ULN og ingen røntgenologiske eller kliniske tegn på pancreatitis (inden for 1 uge efter undersøgelsens start)
• Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) =< 1 (inden for 1 uge efter studiestart)
• Serumfosfor >= nedre normalgrænse (LLN) (inden for 1 uge efter studiestart)
• Calcium >= LLN (inden for 1 uge efter studiestart)
• Magnesium >= LLN (inden for 1 uge efter studiestart)
• Kalium >= LLN (inden for 1 uge efter studiestart)
• En klynge af differentiering (CD)4+ lymfocyttal > 50/mcL vil være påkrævet inden for 2 uger efter studiedeltagelse
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før tilmelding; kvinder i den fødedygtige alder omfatter kvinder, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausale; postmenopause er defineret som amenoré >= 12 på hinanden følgende måneder; bemærk: Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, ovarieundertrykkelse eller enhver anden reversibel årsag
• Virkningerne af cabozantinib på det udviklende menneskelige foster er ukendte; af denne grund, og fordi tyrosinkinasehæmmere såvel som andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse ; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 6 måneder efter afslutning af cabozantinib-administration; Seksuelt aktive deltagere (mænd og kvinder) skal acceptere at bruge medicinsk accepterede barriere-præventionsmetoder (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i løbet af undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, selvom det er oralt præventionsmidler bruges også; alle deltagere med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge både en barrieremetode og en anden præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Deltagende deltagere SKAL modtage passende pleje og behandling for HIV-infektion, herunder antiretroviral medicin, når det er klinisk indiceret og bør være under pleje af en læge med erfaring i HIV-håndtering; deltagere vil være berettigede uanset antiretroviral medicin (herunder ingen antiretroviral medicin), forudsat at der ikke er nogen hensigt om at påbegynde behandling, eller at kuren har været stabil i mindst 4 uger uden intention om at ændre regimet inden for 8 uger efter undersøgelsens start; da undersøgelsesspecifikke (antiretroviral-baserede) strata fyldes, vil kun deltagere, der modtager de behandlinger, der er kvalificerede til de resterende åbne strata, blive optjent
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Deltagerne skal efter investigators mening være i stand til at overholde denne protokol

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med cabozantinib (XL184)
• Deltageren har modtaget radionuklidbehandling inden for 6 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Deltageren har modtaget forudgående behandling med en lille molekyle kinasehæmmer eller en hormonbehandling (inklusive undersøgelse kinase hæmmere eller hormoner) inden for 4 uger eller fem halveringstider af forbindelsen eller aktive metabolitter, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen ; bemærk: deltagere med prostatacancer, der i øjeblikket modtager luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH) eller gonadotropin-releasing hormon (GnRH) agonister kan opretholdes på disse midler
• Deltageren har modtaget enhver anden type forsøgsmiddel inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Deltageren er ikke kommet sig til baseline eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) =< grad 1 fra toksicitet på grund af alle tidligere behandlinger undtagen alopeci og andre ikke-klinisk signifikante bivirkninger (AE'er)
• Deltageren har en primær hjernetumor
• Deltageren har aktive hjernemetastaser eller epidural sygdom; deltagere med hjernemetastaser tidligere behandlet med helhjernebestråling eller strålekirurgi eller deltagere med epidural sygdom, der tidligere er behandlet med stråling eller kirurgi, som er asymptomatiske og ikke kræver steroidbehandling i mindst 4 uger før start af undersøgelsesbehandling er kvalificerede; deltagere med behandlet hjernemetastaser bør ikke tage enzym-inducerende antikonvulsive terapier (EIACD'er) inden for 2 uger efter registrering, selvom ikke-enzym-inducerende antikonvulsive lægemidler såsom levetiracetam er tilladt; neurokirurgisk resektion af hjernemetastaser eller hjernebiopsi er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 3 måneder før start af undersøgelsesbehandling; baseline hjernebilleddannelse med kontrastforstærket computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanninger for deltagere med kendte hjernemetastaser er påkrævet for at bekræfte berettigelse
• Deltageren har protrombintid (PT)/international normaliseret ratio (INR) eller partiel tromboplastintid (PTT) test >= 1,3 x laboratoriets ULN inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Deltageren kræver samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulantia såsom warfarin eller warfarin-relaterede midler, heparin, thrombin eller faktor xabans (Xa)-hæmmere eller trombocythæmmere (f.eks. clopidogrel); lavdosis aspirin (=< 81 mg/dag), lavdosis warfarin (=< 1 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt
• Deltageren har behov for kronisk samtidig behandling med følgende stærke cytochrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) inducere ANDRE end antiretrovirale midler: dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifipopentin, andre enzymer, phenapentin, phena inducerende antikonvulsive lægemidler (EIACD) og perikon; brug af efavirenz eller etravirin er tilladt for deltagere, der overvejes til den CYP3A4-inducerbaserede antiretroviral terapi (ART) regimearm (stratum B) i forsøget; fordi listerne over CYP3A4-inducere konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste; medicinske referencetekster såsom Physicians' Desk Reference kan også give disse oplysninger; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil deltageren blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt

• Deltageren har behov for samtidig behandling med følgende hæmmere af CYP3A4:

  • Antibiotika: clarithromycin, erythromycin, telithromycin, troleandomycin
  • Antisvampemidler: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol, posaconazol
  • Antidepressiva: nefazodon
  • Antidiuretikum: conivaptan
  • Gastrointestinal (GI): cimetidin, aprepitant
  • Hepatitis C: boceprevir, telaprevir
  • Diverse: Sevilla-appelsiner, grapefrugt- eller grapefrugtjuice og/eller pummelos, stjernefrugter, eksotiske citrusfrugter eller grapefrugthybrider); brug af antiretrovirale midler (delavirdin) eller proteasehæmmere (ritonavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, nelfinavir) er tilladt; specifikt er ritonavir og cobicistat tilladt for deltagere, der overvejes til den CYP3A4-hæmmerbaserede ART-regimen (Stratum A) af forsøget; fordi listerne over CYP3A4-hæmmere konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste; medicinske referencetekster såsom lægernes skrivebordsreference kan også give disse oplysninger; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil deltageren blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt

• Deltageren har oplevet noget af følgende:

  • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Hæmoptyse på >= 0,5 teskefuld (2,5 ml) rødt blod inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Andre tegn på lungeblødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Deltageren har radiografisk bevis for kaviterende lungelæsioner
• Deltageren har en tumor, der invaderer eller omslutter nogen større blodkar

• Deltageren har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende forhold:

  • Kardiovaskulære lidelser, herunder:

    • Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet
    • Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende blodtryk (BP) > 140 mmHg systolisk eller > 90 mmHg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom

    • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

      • Ustabil angina pectoris
      • Klinisk signifikante hjertearytmier
      • Slagtilfælde (inklusive forbigående iskæmisk anfald [TIA] eller anden iskæmisk hændelse)
      • Myokardieinfarkt
      • Tromboembolisk hændelse, der kræver terapeutisk antikoagulering (bemærk: deltagere med et venefilter [f.eks. vena cava filter] er ikke kvalificerede til denne undersøgelse)

  • Gastrointestinale lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:

    • Enhver af følgende inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

      • Aktiv mavesår sygdom
      • Inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse
      • Malabsorptionssyndrom

    • Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:

      • Abdominal fistel
      • Gastrointestinal perforation
      • Tarmobstruktion eller maveudløbsobstruktion
      • Intraabdominal byld; bemærk: fuldstændig opløsning af en intraabdominal byld skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom bylden opstod mere end 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Andre lidelser forbundet med en høj risiko for fisteldannelse, inklusive perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG) rørplacering inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

• Andre klinisk signifikante lidelser såsom:

  • Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen; deltagere med HIV-infektion vil være berettigede, forudsat at de opfylder kriterierne; deltagere med kendt hepatitis B-infektion bør screenes for aktiv sygdom inden undersøgelsesdeltagelse; deltagere med kendt hepatitis C-infektion må ikke aktivt modtage behandling for infektionen
  • Alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
  • Historie om organtransplantation
  • Samtidig ukompenseret hypothyroidisme eller skjoldbruskkirteldysfunktion inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

  • Historien om større operationer som følger:

    • Større operation inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller inden for 6 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer
    • Mindre operation inden for 1 måned efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer
  • Derudover skal fuldstændig sårheling fra tidligere operation bekræftes mindst 28 dage før den første dosis af cabozantinib, uanset tidspunktet fra operationen
• Deltageren er ikke i stand til at sluge tabletter, der er hele (må ikke knuse eller tygge eller indgives via nasogastrisk [NG]-rør)
• Deltageren har et korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) > 500 ms inden for 28 dage før randomisering; bemærk: hvis initial QTcF viser sig at være > 500 ms, skal der udføres yderligere to elektrokardiogram (EKG'er) adskilt med mindst 3 minutter; hvis a