Cabozantinib S-malato nel trattamento di pazienti con tumori solidi avanzati e virus dell'immunodeficienza umana

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un'infezione da HIV nota e un tumore maligno solido istologicamente confermato che sia metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci; sarà consentito qualsiasi numero di precedenti terapie antitumorali; devono essere trascorse almeno 4 settimane dalla precedente chemioterapia o terapia biologica, 6 settimane se il regime comprendeva carmustina (BCNU) o mitomicina C; la precedente radioterapia alla cavità toracica, all'addome o al bacino deve essere completata almeno 3 mesi prima della registrazione; la radioterapia in qualsiasi altro sito (comprese le metastasi ossee o cerebrali) deve essere completata almeno 28 giorni prima della registrazione
• Documentazione sierologica dell'infezione da HIV in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio, come evidenziato da test ELISA positivo, western blot positivo o qualsiasi altro test HIV approvato a livello federale; in alternativa, questa documentazione può includere una registrazione che un altro medico ha documentato che il partecipante ha un'infezione da HIV basata su ELISA precedente e western blot o altri test diagnostici approvati
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Leucociti >= 3.000/mcL (entro 1 settimana dall'ingresso nello studio)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (entro 1 settimana dall'ingresso nello studio)
• Piastrine >= 100.000/mcL (entro 1 settimana dall'ingresso nello studio)
• Bilirubina totale=< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (entro 1 settimana dall'ingresso nello studio) (se, tuttavia, il partecipante ha la malattia di Gilbert o l'iperbilirubinemia non coniugata che è considerata secondaria alla terapia con atazanavir o indinavir, allora il totale la bilirubina deve essere =< 3 x ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 3,0 x limite superiore istituzionale del normale (entro 1 settimana dall'ingresso nello studio)
• Creatinina = < 1,5 x ULN (entro 1 settimana dall'ingresso nello studio)
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min/1,73 m^2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale (entro 1 settimana dall'ingresso nello studio)
• Emoglobina >= 9 g/dL (entro 1 settimana dall'ingresso nello studio)
• Albumina sierica >= 2,8 g/dL (entro 1 settimana dall'ingresso nello studio)
• Lipasi < 2,0 x ULN e nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite (entro 1 settimana dall'ingresso nello studio)
• Rapporto proteine/creatinina urinaria (UPCR) =< 1 (entro 1 settimana dall'ingresso nello studio)
• Fosforo sierico >= limite inferiore della norma (LLN) (entro 1 settimana dall'ingresso nello studio)
• Calcio >= LLN (entro 1 settimana dall'ingresso nello studio)
• Magnesio >= LLN (entro 1 settimana dall'ingresso nello studio)
• Potassio >= LLN (entro 1 settimana dall'ingresso nello studio)
• Entro 2 settimane dalla partecipazione allo studio sarà richiesto un cluster di conta dei linfociti di differenziazione (CD) 4+ > 50/mcL
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento; le donne in età fertile includono donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sono in postmenopausa; la postmenopausa è definita come amenorrea >= 12 mesi consecutivi; nota: le donne che sono state amenorreiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, soppressione ovarica o qualsiasi altra ragione reversibile
• Gli effetti di cabozantinib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché gli agenti inibitori della tirosina chinasi e altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio ; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 6 mesi dopo il completamento della somministrazione di cabozantinib; i partecipanti sessualmente attivi (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, anche se orale si usano anche contraccettivi; tutti i partecipanti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• I partecipanti DEVONO ricevere cure e trattamenti appropriati per l'infezione da HIV, compresi i farmaci antiretrovirali, quando clinicamente indicato e devono essere seguiti da un medico esperto nella gestione dell'HIV; i partecipanti saranno idonei indipendentemente dal farmaco antiretrovirale (incluso nessun farmaco antiretrovirale) a condizione che non vi sia alcuna intenzione di iniziare la terapia o il regime è stato stabile per almeno 4 settimane senza intenzione di modificare il regime entro 8 settimane dall'ingresso nello studio; man mano che gli strati specifici dello studio (basati sugli antiretrovirali) si riempiono, tuttavia, verranno accumulati solo i partecipanti che stanno ricevendo le terapie idonee per gli strati aperti rimanenti
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I partecipanti devono, secondo l'opinione dello sperimentatore, essere in grado di rispettare questo protocollo

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con cabozantinib (XL184)
• Il partecipante ha ricevuto un trattamento con radionuclidi entro 6 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
• - Il partecipante ha ricevuto un trattamento precedente con un inibitore della chinasi a piccole molecole o una terapia ormonale (inclusi inibitori della chinasi o ormoni sperimentali) entro 4 settimane o cinque emivite del composto o dei metaboliti attivi, a seconda di quale sia più lungo, prima della prima dose del trattamento in studio ; nota: i partecipanti con cancro alla prostata che attualmente ricevono agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) o dell'ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH) possono essere mantenuti su questi agenti
• Il partecipante ha ricevuto qualsiasi altro tipo di agente sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Il partecipante non si è ripreso al basale o ai Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) = < grado 1 dalla tossicità a causa di tutte le terapie precedenti tranne l'alopecia e altri eventi avversi non clinicamente significativi (AE)
• Il partecipante ha un tumore cerebrale primario
• Il partecipante ha metastasi cerebrali attive o malattia epidurale; sono ammissibili i partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate con radiazioni o radiochirurgia dell'intero cervello o partecipanti con malattia epidurale precedentemente trattata con radiazioni o chirurgia che sono asintomatici e non richiedono trattamento con steroidi per almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento in studio; i partecipanti con metastasi cerebrali trattate non devono assumere terapie anticonvulsive induttori enzimatiche (EIACD) entro 2 settimane dalla registrazione, sebbene siano consentiti farmaci anticonvulsivi non induttori enzimatici come il levetiracetam; la resezione neurochirurgica delle metastasi cerebrali o la biopsia cerebrale sono consentite se completate almeno 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio; per confermare l'idoneità è necessario l'imaging cerebrale di base con tomografia computerizzata (TC) con mezzo di contrasto o risonanza magnetica (MRI) per i partecipanti con metastasi cerebrali note
• - Il partecipante presenta tempo di protrombina (PT)/rapporto internazionale normalizzato (INR) o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) >= 1,3 volte l'ULN di laboratorio entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Il partecipante richiede un trattamento concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin o agenti correlati al warfarin, eparina, trombina o inibitori del fattore xabans (Xa) o agenti antipiastrinici (ad es. Clopidogrel); sono consentiti aspirina a basso dosaggio (=< 81 mg/giorno), warfarin a basso dosaggio (=< 1 mg/giorno) ed eparina profilattica a basso peso molecolare (LMWH)
• Il partecipante necessita di un trattamento concomitante cronico con i seguenti induttori forti del citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) DIVERSI dagli agenti antiretrovirali: desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, primidone, modafinil e altri enzimi indurre farmaci anticonvulsivanti (EIACD) e erba di San Giovanni; l'uso di efavirenz o etravirina è consentito per i partecipanti considerati per il braccio del regime di terapia antiretrovirale (ART) basato sull'induttore del CYP3A4 (strato B) dello studio; poiché gli elenchi degli induttori del CYP3A4 sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni; come parte delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico

• Il partecipante richiede un trattamento concomitante con i seguenti inibitori del CYP3A4:

  • Antibiotici: claritromicina, eritromicina, telitromicina, troleandomicina
  • Antimicotici: itraconazolo, ketoconazolo, voriconazolo, fluconazolo, posaconazolo
  • Antidepressivi: nefazodone
  • Antidiuretico: conivaptan
  • Gastrointestinale (GI): cimetidina, aprepitant
  • Epatite C: boceprevir, telaprevir
  • Varie: arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo e/o pummelos, carambola, agrumi esotici o ibridi di pompelmo); è consentito l'uso di qualsiasi antiretrovirale (delavirdina) o inibitori della proteasi (ritonavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, nelfinavir); in particolare, ritonavir e cobicistat sono consentiti per i partecipanti considerati per il braccio del regime ART basato su inibitori del CYP3A4 (Stratum A) dello studio; poiché gli elenchi degli inibitori del CYP3A4 sono in continua evoluzione, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente; anche i testi di riferimento medico come il riferimento alla scrivania dei medici possono fornire queste informazioni; come parte delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico

• Il partecipante ha sperimentato uno dei seguenti:

  • Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Emottisi >= 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
  • Qualsiasi altro segno indicativo di emorragia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• Il partecipante ha evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti
• Il partecipante ha un tumore che invade o avvolge i principali vasi sanguigni

• Il partecipante ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  • Disturbi cardiovascolari tra cui:

    • Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): classe New York Heart Association (NYHA) III (moderata) o classe IV (grave) al momento dello screening
    • Ipertensione non controllata concomitante definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 140 mmHg sistolica o > 90 mmHg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
    • Qualsiasi storia di sindrome congenita del QT lungo

    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

      • Angina pectoris instabile
      • Aritmie cardiache clinicamente significative
      • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA] o altro evento ischemico)
      • Infarto miocardico
      • Evento tromboembolico che richiede terapia anticoagulante (nota: i partecipanti con un filtro venoso [ad es. vena cava filter] non sono eleggibili per questo studio)

  • Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:

    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

      • Ulcera peptica attiva
      • Malattie infiammatorie intestinali (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite
      • Sindrome da malassorbimento

    • Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:

      • Fistola addominale
      • Perforazione gastrointestinale
      • Ostruzione intestinale o ostruzione dello sbocco gastrico
      • ascesso intraddominale; nota: la risoluzione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio
• Altri disturbi associati ad un alto rischio di formazione di fistole incluso il posizionamento del tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) entro 3 mesi prima della prima dose della terapia in studio

• Altri disturbi clinicamente significativi come:

  • Infezione attiva che richieda un trattamento sistemico entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio; i partecipanti con infezione da HIV saranno ammissibili a condizione che soddisfino i criteri; i partecipanti con infezione da epatite B nota devono essere sottoposti a screening per la malattia attiva prima della partecipazione allo studio; i partecipanti con infezione da epatite C nota non devono ricevere attivamente il trattamento per l'infezione
  • Ferita/ulcera/frattura ossea grave non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
  • Storia del trapianto di organi
  • Ipotiroidismo concomitante non compensato o disfunzione tiroidea entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio

  • Storia di chirurgia maggiore come segue:

    • Chirurgia maggiore entro 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se non si sono verificate complicanze della guarigione della ferita o entro 6 mesi dalla prima dose di cabozantinib se si sono verificate complicanze della ferita
    • Chirurgia minore entro 1 mese dalla prima dose di cabozantinib se non ci sono state complicanze nella guarigione della ferita o entro 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se ci sono state complicanze nella ferita
  • Inoltre, la completa guarigione della ferita da un precedente intervento chirurgico deve essere confermata almeno 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib, indipendentemente dal tempo trascorso dall'intervento chirurgico
• Il partecipante non è in grado di deglutire compresse intere (non frantumare, masticare o somministrare tramite sondino nasogastrico [NG])
• Il partecipante ha un intervallo QT corretto calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms entro 28 giorni prima della randomizzazione; nota: se il QTcF iniziale risulta essere > 500 ms, devono essere eseguiti due ulteriori elettrocardiogrammi (ECG) separati da almeno 3 minuti; se l'a