Кабозантиниб S-малат в лечении пациентов с запущенными солидными опухолями и вирусом иммунодефицита человека

Критерии включения:

• У участников должна быть известная ВИЧ-инфекция и гистологически подтвержденное твердое злокачественное новообразование, которое является метастатическим или нерезектабельным и для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны; будет разрешено любое количество предшествующих методов лечения рака; должно пройти не менее 4 недель после предшествующей химиотерапии или биологической терапии, 6 недель, если режим включал кармустин (BCNU) или митомицин С; предшествующая лучевая терапия органов грудной полости, брюшной полости или таза должна быть завершена не менее чем за 3 месяца до постановки на учет; лучевая терапия любого другого участка (включая метастазы в кости или головной мозг) должна быть завершена не менее чем за 28 дней до регистрации.
• Серологическое документирование ВИЧ-инфекции в любое время до включения в исследование, о чем свидетельствует положительный результат иммуноферментного анализа (ИФА), положительный вестерн-блоттинг или любой другой тест на ВИЧ, одобренный федеральными властями; в качестве альтернативы, эта документация может включать запись о том, что другой врач задокументировал наличие у участника ВИЧ-инфекции на основании предшествующего ELISA и вестерн-блоттинга или других утвержденных диагностических тестов.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Лейкоциты >= 3000/мкл (в течение 1 недели после начала исследования)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (в течение 1 недели после начала исследования)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 1 недели после начала исследования)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) (в течение 1 недели после включения в исследование) (если, однако, у участника есть болезнь Жильбера или неконъюгированная гипербилирубинемия, которая считается вторичной по отношению к терапии атазанавиром или индинавиром, то общее билирубин должен быть =< 3 x ULN)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3,0 x установленный верхний предел нормы (в течение 1 недели после начала исследования)
• Креатинин = < 1,5 x ВГН (в течение 1 недели после начала исследования)
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин/1,73 m^2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения (в течение 1 недели после начала исследования)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (в течение 1 недели после начала исследования)
• Сывороточный альбумин >= 2,8 г/дл (в течение 1 недели после включения в исследование)
• Липаза < 2,0 x ULN и отсутствие рентгенологических или клинических признаков панкреатита (в течение 1 недели после включения в исследование)
• Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) = < 1 (в течение 1 недели после включения в исследование)
• Фосфор в сыворотке >= нижний предел нормы (LLN) (в течение 1 недели после включения в исследование)
• Кальций >= LLN (в течение 1 недели после начала исследования)
• Магний >= LLN (в течение 1 недели после начала исследования)
• Калий >= LLN (в течение 1 недели после начала исследования)
• Кластер дифференцировки (CD)4+ лимфоцитов > 50/мкл потребуется в течение 2 недель после участия в исследовании.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до зачисления; к женщинам детородного возраста относятся женщины, у которых наступила менструация и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе; постменопауза определяется как аменорея >= 12 месяцев подряд; примечание: женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, подавлением функции яичников или любой другой обратимой причиной.
• Воздействие кабозантиниба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине и поскольку известно, что ингибиторы тирозинкиназы, а также другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование и на время участия в нем. ; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, на протяжении всего участия в исследовании и через 6 месяцев после завершения приема кабозантиниба; сексуально активные участники (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской или женский презерватив) в ходе исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), даже если перорально также используются противозачаточные средства; все участники репродуктивного возраста должны согласиться на использование как барьерного метода, так и второго метода контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Участвующие участники ДОЛЖНЫ получать надлежащий уход и лечение ВИЧ-инфекции, включая антиретровирусные препараты, при наличии клинических показаний и должны находиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-инфекции; участники будут иметь право на участие независимо от антиретровирусных препаратов (включая отсутствие антиретровирусных препаратов) при условии, что у них нет намерения начинать терапию или режим был стабильным в течение как минимум 4 недель без намерения изменить режим в течение 8 недель после включения в исследование; однако по мере заполнения слоев, специфичных для исследования (на основе антиретровирусных препаратов), будут начислены только участники, которые получают терапию, подходящую для оставшихся открытых слоев.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• По мнению исследователя, участники должны быть способны соблюдать этот протокол.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение кабозантинибом (XL184)
• Участник получил лечение радионуклидами в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата.
• Участник ранее получал лечение низкомолекулярным ингибитором киназы или гормональную терапию (включая исследуемые ингибиторы киназы или гормоны) в течение 4 недель или пяти периодов полувыведения соединения или активных метаболитов, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого лечения. ; примечание: участники с раком предстательной железы, получающие в настоящее время агонисты лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ) или гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), могут продолжать принимать эти препараты.
• Участник получил любой другой тип исследуемого агента в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Участник не восстановился до исходного уровня или общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) = < степени 1 от токсичности, вызванной всеми предшествующими видами лечения, за исключением алопеции и других неклинически значимых нежелательных явлений (НЯ)
• У участника первичная опухоль головного мозга
• У участника есть активные метастазы в головной мозг или эпидуральное заболевание; участники с метастазами в головной мозг, ранее получавшие облучение всего головного мозга или радиохирургию, или участники с эпидуральным заболеванием, ранее получавшие облучение или хирургическое вмешательство, которые не имеют симптомов и не нуждаются в лечении стероидами в течение как минимум 4 недель до начала исследуемого лечения, имеют право; участники с вылеченными метастазами в головной мозг не должны принимать фермент-индуцирующие противосудорожные препараты (EIACD) в течение 2 недель после регистрации, хотя разрешены нефермент-индуцирующие противосудорожные препараты, такие как леветирацетам; нейрохирургическая резекция метастазов головного мозга или биопсия головного мозга разрешены, если они выполнены не менее чем за 3 месяца до начала исследуемого лечения; базовая визуализация головного мозга с контрастным усилением компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) для участников с известными метастазами в головной мозг требуется для подтверждения права на участие
• У участника тест протромбинового времени (PT)/международного нормализованного отношения (INR) или частичного тромбопластинового времени (PTT) >= 1,3 x лабораторная ВГН в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Участнику требуется сопутствующее лечение в терапевтических дозах антикоагулянтами, такими как варфарин или препараты, родственные варфарину, гепарином, тромбином или ингибиторами фактора хабанов (Ха) или антиагрегантами (например, клопидогрель); разрешены низкие дозы аспирина (=< 81 мг/день), низкие дозы варфарина (=< 1 мг/день) и низкомолекулярный гепарин (НМГ) в профилактических целях.
• Участнику требуется длительное сопутствующее лечение следующими сильными индукторами цитохрома P450 семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4), ДРУГИМИ, чем антиретровирусные средства: дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, примидон, модафинил и другие ферменты. индуцирующие противосудорожные препараты (EIACD) и зверобой; использование эфавиренца или этравирина разрешено для участников, рассматриваемых для схемы антиретровирусной терапии (АРТ) на основе индуктора CYP3A4 (уровень B) исследования; поскольку списки индукторов CYP3A4 постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия участника проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если участник рассматривает возможность приема нового лекарства, отпускаемого без рецепта, или растительный продукт

• Участнику требуется сопутствующее лечение следующими ингибиторами CYP3A4:

  • Антибиотики: кларитромицин, эритромицин, телитромицин, тролеандомицин.
  • Противогрибковые препараты: итраконазол, кетоконазол, вориконазол, флуконазол, позаконазол.
  • Антидепрессанты: нефазодон
  • Антидиуретическое средство: кониваптан
  • Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ): циметидин, апрепитант.
  • Гепатит С: боцепревир, телапревир
  • Разное: севильские апельсины, грейпфрут или грейпфрутовый сок и/или помело, звездные фрукты, экзотические цитрусовые или гибриды грейпфрута); разрешено использование любых антиретровирусных препаратов (делавирдин) или ингибиторов протеазы (ритонавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, саквинавир, нелфинавир); в частности, ритонавир и кобицистат разрешены для участников, рассматриваемых в группе схемы АРТ на основе ингибитора CYP3A4 (уровень A) исследования; поскольку списки ингибиторов CYP3A4 постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку; медицинские справочные тексты, такие как настольные справочники врачей, также могут содержать эту информацию; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия участника проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если участник рассматривает возможность приема нового лекарства, отпускаемого без рецепта, или растительный продукт

• Участник испытал любое из следующего:

  • Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
  • Кровохарканье >= 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата
  • Любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• У участника есть рентгенологические признаки кавитационного поражения легких.
• У участника есть опухоль, прорастающая или покрывающая какие-либо крупные кровеносные сосуды.

• У участника есть неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  • Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе:

    • Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга
    • Сопутствующая неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 140 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.
    • Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT

    • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

      • Нестабильная стенокардия
      • Клинически значимые нарушения сердечного ритма
      • Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА] или другое ишемическое событие)
      • Инфаркт миокарда
      • Тромбоэмболическое событие, требующее терапевтической антикоагулянтной терапии (примечание: участники с венозным фильтром [например, кава-фильтр] не подходят для данного исследования)

  • Желудочно-кишечные расстройства, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:

    • Любое из следующего в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата

      • Активная пептическая язва
      • Воспалительные заболевания кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит
      • Синдром мальабсорбции

    • Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:

      • Брюшной свищ
      • Желудочно-кишечная перфорация
      • Непроходимость кишечника или обструкция выхода из желудка
      • Внутрибрюшной абсцесс; Примечание: полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения кабозантинибом, даже если абсцесс возник более чем за 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Другие нарушения, связанные с высоким риском образования свищей, включая чрескожную эндоскопическую гастростому (ЧЭГ) с установкой трубки в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемой терапии.

• Другие клинически значимые расстройства, такие как:

  • Активная инфекция, требующая системного лечения в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата; участники с ВИЧ-инфекцией будут иметь право на участие, если они соответствуют критериям; участники с известной инфекцией гепатита В должны пройти скрининг на активное заболевание до участия в исследовании; участники с известной инфекцией гепатита С не должны активно получать лечение от инфекции
  • Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
  • История пересадки органов
  • Сопутствующий некомпенсированный гипотиреоз или дисфункция щитовидной железы в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата

  • История крупных хирургических вмешательств следующая:

    • Обширное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран, или в течение 6 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения.
    • Малая операция в течение 1 месяца после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран, или в течение 3 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения
  • Кроме того, полное заживление ран после предшествующей операции должно быть подтверждено как минимум за 28 дней до введения первой дозы кабозантиниба, независимо от времени, прошедшего с момента операции.
• Участник не может глотать целые таблетки (не раздавливать, не жевать и не вводить через назогастральный [NG]-зонд)
• Участник имеет скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс в течение 28 дней до рандомизации; примечание: если первоначальный интервал QTcF > 500 мс, следует выполнить две дополнительные электрокардиограммы (ЭКГ) с промежутком не менее 3 минут; если а