多剂量 ITI-214 在健康成人和患有稳定精神分裂症的成人中的安全性和耐受性

纳入标准：

健康参与者

1. 能够理解并遵守协议要求。
2. 参与者或；适用时，参与者的法律上可接受的代表在书面知情同意书上签名并注明日期，并在开始任何研究程序之前签署任何必要的隐私授权。
3. 在知情同意和第一次研究药物剂量时，是一名健康的男性或女性，年龄在 18 至 55 岁之间，包括在内（非老年人）或年龄≥65 岁（老年人）。
4. 体重至少 50 公斤，体重指数 (BMI) 在 18.0 和 35.0 公斤/米^2 之间，包括筛选时的在内。
5. 未绝育且与有生育能力的女性伴侣有性行为的男性参与者同意在整个研究期间和最后一次给药后的 12 周内从签署知情同意书起使用充分的避孕措施。
6. 没有生育能力的女性参与者。 参与者已通过手术绝育（子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管结扎术）或绝经后（定义为连续闭经至少 2 年且促卵泡激素 (FSH) >40 IU/L。

精神分裂症患者：

1. 能够理解并遵守协议要求。
2. 在开始任何研究程序之前，参与者或参与者的法律可接受的代表在书面知情同意书和任何必要的隐私授权上签名并注明日期。
3. 有能力同意。 将实施由精神科医生进行的标准评估，以评估参与者的同意能力。
4. 在知情同意和第一次研究药物剂量时，年龄在 18 至 60 岁（非老年人）或年龄≥65 岁（老年人，如果决定参加）的男性或女性。
5. 体重至少 50 公斤，体重指数 (BMI) 在 18.0 和 35.0 公斤/米^2 之间，包括筛选时的在内。
6. 根据《精神疾病诊断与统计手册》第 4 版 - 文本修订版 (DSM-IV-TR) 定义的精神分裂症标准，并根据 DSM-IV 轴 I 障碍 (SCID-I) 的结构化临床访谈 (SCID-I)、分裂情感障碍确定, 或精神分裂症样障碍；根据病史并由现场工作人员评估，服用稳定剂量的一种且仅一种第二代抗精神病药物（奥氮平、氯氮平或喹硫平除外）至少 2 个月；正负综合症量表 (PANSS) 概念紊乱项目得分≤ 4 和 PANSS 幻觉行为或异常思想内容项目得分 ≤ 4。对于 MRD 部分，受试者被诊断为符合 DSM-IV-TR 定义的精神分裂症标准并确定由 SCID-I、分裂情感性障碍或精神分裂症样障碍引起；根据病史并由现场工作人员评估，服用稳定剂量的一种且仅一种第二代抗精神病药物（氯氮平除外）至少 2 个月； PANSS 概念混乱项目得分 ≤ 4 且 PANSS 幻觉行为或异常思维内容项目得分 ≤ 4。
7. 未绝育且与有生育能力的女性伴侣有性行为的男性参与者同意在整个研究期间和最后一次给药后的 12 周内从签署知情同意书起使用充分的避孕措施。
8. 与未绝育*男性伴侣发生性行为的具有生育潜力*的女性受试者同意使用可接受的避孕方法*，从签署知情同意书到服药后 12 周。

排除标准：

健康参与者

1. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过任何研究化合物。
2. 在之前的临床研究中接受过 ITI-214 或作为治疗剂。
3. 是直系亲属、研究中心员工，或与参与本研究实施的研究中心员工（例如，配偶、父母、子女、兄弟姐妹）有依赖关系，或可能在胁迫下同意。
4. 有不受控制的、有临床意义的神经、心血管、肺、肝、肾、代谢、胃肠道、泌尿、免疫、内分泌疾病或精神疾病或其他异常，这可能会影响参与者参与的能力或可能混淆研究结果.
5. 已知对 ITI-214 或李施德林配方中的任何成分过敏。
6. 在筛选或登记（第 -1 天）时，滥用药物的尿液药物结果呈阳性。
7. 在筛选访问之前的 1 年内有药物滥用史（定义为任何非法药物使用）或酒精滥用史，或者不愿意同意在整个研究过程中戒酒和戒毒。
8. 已服用任何排除在外的药物、补充剂或食品。
9. 在参与本研究之前、期间或之后 12 周内怀孕或哺乳或打算怀孕；或打算在此期间捐赠卵子。
10. 如果是男性，参与者打算在本研究过程中或最后一次给药后的 12 周内捐献精子。
11. 有当前心血管、中枢神经系统、肝脏、造血系统疾病、肾功能障碍、代谢或内分泌功能障碍、严重过敏、哮喘低氧血症、高血压、癫痫发作或过敏性皮疹的证据。 在参与者的病史、体格检查或安全实验室测试中有任何发现合理怀疑可能禁忌服用 ITI-214 或同类药物或可能干扰研究进行的疾病. 这包括但不限于消化性溃疡病、癫痫症和心律失常。 如果研究者和 Takeda 医疗监督员批准，老年参与者可能有资格入组。
12. 有可能导致认知障碍的精神发育迟滞或身体状况。
13. 当前或近期（6 个月内）患有预计会影响药物吸收的胃肠道疾病（即吸收不良病史、任何已知会影响吸收的手术干预[例如，减肥手术或肠切除术]、食管反流、消化不良溃疡病、糜烂性食管炎或频繁[每周超过一次]胃灼热）。
14. 有癌症病史，但在入住前至少 5 年未缓解的基底细胞癌除外（第 -1 天）
15. 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎抗体（抗-HCV）检测结果呈阳性或筛查时已知有人类免疫缺陷病毒感染史。
16. 在入住前（第 -1 天）28 天内使用过含尼古丁的产品（包括但不限于香烟、烟斗、雪茄、嚼烟、尼古丁贴片或尼古丁口香糖）。 可替宁测试在筛选或登记时呈阳性（第 -1 天）。 参与者外周静脉通路不良。
17. 在研究药物首次给药前 45 天内捐献或失去了 450 mL 或更多的血容量（包括血浆置换术），或输过任何血液制品。
18. 筛查或登记（第 -1 天）心电图 (ECG) 异常（具有临床意义）。 任何心电图异常（无临床意义）的参与者进入必须由主要研究者签字批准和记录。
19. 仰卧位血压超出收缩压 90 至 140 毫米汞柱和舒张压 60 至 90 毫米汞柱的范围，在筛选访视或入住时（第 -1 天）最多 30 分钟内重复测试确认。
20. 静息心率在 50 至 100 bpm 范围之外，在筛选访视或登记（第 -1 天）时通过最多 30 分钟内的重复测试得到确认。
21. QTcF >440 ms（男性）或 >460 ms（女性）或 PR 超出 120 至 220 ms 的范围，在筛选访视或登记（第 -1 天）时通过最多 30 分钟内的重复测试得到确认.
22. 具有异常筛查或登记（第 -1 天）实验室值，表明具有临床意义的潜在疾病或具有以下实验室异常的参与者：丙氨酸转氨酶 (ALT) 和/或天冬氨酸转氨酶 (AST) > 1.5 正常上限。
23. 根据研究者的临床判断（例如，根据哥伦比亚自杀严重程度评定量表 [C-SSRS] 或在过去 6 个月内曾尝试自杀），有自杀风险。

精神分裂症患者：

1. 在研究药物首次给药前 30 天内接受过任何研究化合物。
2. 是直系亲属、研究中心员工，或与参与本研究实施的研究中心员工（例如，配偶、父母、子女、兄弟姐妹）有依赖关系，或可能在胁迫下同意。
3. 有不受控制的、有临床意义的神经、心血管、肺、肝、肾、代谢、胃肠道、泌尿、免疫、内分泌疾病或精神疾病或其他异常，这可能会影响参与者参与的能力或可能混淆研究结果.
4. 已知对 ITI-214 或李施德林配方中的任何成分过敏。
5. 在筛选或登记时（第 1 期的第 -2 天）具有滥用药物的阳性尿液药物结果。
6. 在筛选访问之前的 1 年内有药物滥用史（定义为任何非法药物使用）或酒精滥用史，或者不愿意同意在整个研究过程中戒酒和戒毒。
7. 已服用任何排除在外的药物、补充剂或食品。
8. 在参与本研究之前、期间或之后 12 周内怀孕或哺乳或打算怀孕；或打算在此期间捐赠卵子。
9. 如果是男性，参与者打算在本研究过程中或最后一次给药后的 12 周内捐献精子。
10. 有当前心血管、中枢神经系统、肝脏、造血系统疾病、肾功能障碍、代谢或内分泌功能障碍、严重过敏、哮喘低氧血症、高血压、癫痫发作或过敏性皮疹的证据。 在参与者的病史、体格检查或安全实验室测试中有任何发现合理怀疑可能禁忌服用 ITI-214 或同类药物或可能干扰研究进行的疾病. 这包括但不限于消化性溃疡病、癫痫症和心律失常。
11. 有智力障碍。
12. 当前或近期（6 个月内）患有预计会影响药物吸收的胃肠道疾病（即吸收不良病史、任何已知会影响吸收的手术干预[例如，减肥手术或肠切除术]、食管反流、消化不良溃疡病、糜烂性食管炎或频繁[每周超过一次]胃灼热）。
13. 受试者有癌症病史，但基底细胞癌除外，在 MRD 部分的登记日 -1 和神经影像学部分的第 1 期的第 -2 天之前至少 5 年没有缓解。
14. 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎抗体（抗-HCV）检测结果呈阳性或筛查时已知有人类免疫缺陷病毒感染史。
15. 当前使用含尼古丁产品但不会在整个研究过程中保持尼古丁使用习惯的参与者。
16. 外周静脉通路不良。
17. 在研究药物首次给药前 45 天内捐献或失去了 450 mL 或更多的血容量（包括血浆置换术），或输过任何血液制品。
18. 受试者有异常（临床显着）ECG 筛查或登记（MRD 部分第 -1 天）和登记（神经影像学部分第 1 期第 -2 天）。 任何具有异常（无临床意义）心电图的受试者的进入必须由主要研究者或具有医学资格的副研究者签名批准和记录。
19. 受试者的仰卧位血压在 90 至 140 毫米汞柱的收缩压和 60 至 90 毫米汞柱的舒张压范围之外，在筛选访问或登记时（第 -1 天）在最多 30 分钟内重复测试确认MRD 部分）和签到（神经影像学部分第 1 期的第 -2 天）。
20. 受试者的静息心率在 50 至 100 bpm 范围之外，在筛选访视或登记（MRD 部分的第 -1 天）和登记（第 -2 天）时最多 30 分钟内重复测试得到确认神经影像学部分的第 1 期）。
21. 受试者的 QTcF >440 ms（男性）或 >460 ms（女性）或 PR 超出 120 至 220 ms 的范围，在筛选访问或登记（第 - MRD 部分为 1）和签到（神经影像学部分为第 1 期的第 -2 天）。
22. 受试者的筛查或登记（MRD 部分的第 -1 天）和登记（神经影像学部分第 1 期的第 -2 天）实验室值异常，表明具有临床意义的潜在疾病或具有以下实验室异常：ALT 和/ 或 AST >1.5 正常上限。
23. 根据研究者的临床判断（例如，根据 C-SSRS）有自杀风险或在过去 6 个月内曾尝试自杀。
24. 根据 DSM-IV，当前诊断出精神分裂症以外的重大精神疾病。
25. 对于在执行 fMRI 的现场参加神经影像学部分的受试者，受试者有幽闭恐惧症的个人病史或无法在习惯/筛选期间忍受模拟扫描仪环境；涉及金属植入物、不可移动的身体金属物体（金属身体穿孔、假牙、牙板或牙桥、任何电、磁和机械激活的植入设备）的手术；癫痫发作、其他神经系统疾病或颅内压增高的个人病史；开放性颅脑损伤或明显的闭合性颅脑损伤史；或听力损失。