Безопасность и переносимость многократных доз ITI-214 у здоровых взрослых и у взрослых со стабильной шизофренией

Критерии включения:

Здоровые участники

1. Способен понимать и соблюдать требования протокола.
2. Участник или; когда это применимо, юридически приемлемый представитель участника подписывает и датирует письменную форму информированного согласия и любое необходимое разрешение на неприкосновенность частной жизни до начала любых процедур исследования.
3. Является здоровым мужчиной или женщиной в возрасте от 18 до 55 лет включительно (не пожилые) или в возрасте ≥65 лет (пожилые) на момент получения информированного согласия и получения первой дозы исследуемого препарата.
4. Весит не менее 50 кг и имеет индекс массы тела (ИМТ) от 18,0 до 35,0 кг/м^2 включительно при скрининге.
5. Участник мужского пола, который не был стерилизован и сексуально активен с партнершей детородного возраста, соглашается использовать адекватную контрацепцию с момента подписания информированного согласия на протяжении всего исследования и в течение 12 недель после последней дозы.
6. Участница женского пола без детородного потенциала. Участница была хирургически стерилизована (гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или перевязка маточных труб) или находится в постменопаузе (определяется как непрерывная аменорея в течение не менее 2 лет и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) >40 МЕ/л.

Участники с шизофренией:

1. Способен понимать и соблюдать требования протокола.
2. Участник или, если применимо, законный представитель участника подписывает и датирует письменную форму информированного согласия и любое необходимое разрешение на неприкосновенность частной жизни до начала любых процедур исследования.
3. Способен дать согласие. Будет проведена стандартная оценка психиатром для оценки способности участника дать согласие.
4. Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 60 лет (не пожилые) включительно или в возрасте ≥65 лет (пожилые, если принято решение о регистрации) на момент получения информированного согласия и получения первой дозы исследуемого препарата.
5. Весит не менее 50 кг и имеет индекс массы тела (ИМТ) от 18,0 до 35,0 кг/м^2 включительно при скрининге.
6. Диагноз шизофрении установлен по критериям, определенным в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам, 4-е издание — редакция текста (DSM-IV-TR), и согласно структурированному клиническому интервью для расстройств оси I DSM-IV (SCID-I), шизоаффективное расстройство или шизофреноподобное расстройство; на стабильной дозе одного и только одного антипсихотического препарата второго поколения (кроме оланзапина, клозапина или кветиапина) в течение не менее 2 месяцев по данным анамнеза и по оценке персонала учреждения; Шкала позитивного и негативного синдрома (PANSS). Баллы по пункту «Концептуальная дезорганизация» ≤ 4 и баллы по пункту PANSS «Галлюцинаторное поведение или необычное содержание мыслей» ≤ 4. Что касается части MRD, у субъекта диагностируют критерии шизофрении, как определено в DSM-IV-TR, и определяется SCID-I, шизоаффективное расстройство или шизофреноформное расстройство; на стабильной дозе одного и только одного нейролептика второго поколения (кроме клозапина) в течение не менее 2 месяцев по данным анамнеза и по оценке персонала учреждения; Баллы по пункту «Концептуальная дезорганизация» PANSS ≤ 4 и баллы по пункту «Галлюцинаторное поведение или необычное содержание мыслей» PANSS ≤ 4.
7. Участник мужского пола, который не был стерилизован и сексуально активен с партнершей детородного возраста, соглашается использовать адекватную контрацепцию с момента подписания информированного согласия на протяжении всего исследования и в течение 12 недель после последней дозы.
8. Женщина детородного возраста*, которая ведет активную половую жизнь с нестерилизованным* партнером-мужчиной, соглашается использовать приемлемый метод контрацепции* с момента подписания информированного согласия и в течение 12 недель после введения дозы.

Критерий исключения:

Здоровые участники

1. Получал какое-либо исследуемое соединение в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
2. Получил ITI-214 в предыдущем клиническом исследовании или в качестве терапевтического средства.
3. Является ближайшим родственником, сотрудником исследовательского центра или находится в зависимых отношениях с сотрудником исследовательского центра, который участвует в проведении этого исследования (например, супругом, родителем, ребенком, братом или сестрой), или может дать согласие под принуждением.
4. Имеет неконтролируемые, клинически значимые неврологические, сердечно-сосудистые, легочные, печеночные, почечные, метаболические, желудочно-кишечные, урологические, иммунологические, эндокринные заболевания или психические расстройства или другие отклонения, которые могут повлиять на способность участника участвовать или потенциально исказить результаты исследования. .
5. Имеет известную гиперчувствительность к любому компоненту препарата ITI-214 или Listerine.
6. Имеет положительный результат анализа мочи на наркотики, вызывающие зависимость, при скрининге или регистрации (День -1).
7. Имеет историю злоупотребления наркотиками (определяется как любое незаконное употребление наркотиков) или злоупотребления алкоголем в течение 1 года до визита для скрининга или не желает соглашаться воздерживаться от алкоголя и наркотиков на протяжении всего исследования.
8. Принимал какие-либо исключенные лекарства, добавки или пищевые продукты.
9. Беременность или кормление грудью или намерение забеременеть до, во время или в течение 12 недель после участия в этом исследовании; или намерение пожертвовать яйцеклетку в течение такого периода времени.
10. Если участник мужского пола, он намеревается стать донором спермы в ходе этого исследования или в течение 12 недель после последней дозы.
11. Имеются признаки текущих заболеваний сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, печени, кроветворения, почечной дисфункции, метаболической или эндокринной дисфункции, серьезной аллергии, астматической гипоксемии, артериальной гипертензии, судорог или аллергической кожной сыпи. В истории болезни участника, физическом осмотре или лабораторных тестах безопасности есть какие-либо данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание, которое противопоказывает прием ITI-214 или аналогичного препарата того же класса или может помешать проведению исследования. . Это включает, помимо прочего, язвенную болезнь, судорожные припадки и сердечные аритмии. Пожилые участники могли иметь право на регистрацию, если это было одобрено исследователем и медицинским наблюдателем Takeda.
12. Имеет умственную отсталость или заболевание, которое может вызвать когнитивные нарушения.
13. Имеются текущие или недавние (в течение 6 месяцев) желудочно-кишечные заболевания, которые, как ожидается, могут повлиять на всасывание лекарств (например, мальабсорбция в анамнезе, любое хирургическое вмешательство, известное как влияющее на всасывание [например, бариатрическая хирургия или резекция кишечника], рефлюкс пищевода, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки). язвенная болезнь, эрозивный эзофагит или частое [более одного раза в неделю] появление изжоги).
14. Имеет рак в анамнезе, за исключением базально-клеточной карциномы, у которой не было ремиссии в течение как минимум 5 лет до регистрации (день -1)
15. Имеет положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к гепатиту С (анти-ВГС) или известное наличие в анамнезе инфекции вируса иммунодефицита человека при скрининге.
16. Употреблял никотинсодержащие продукты (включая, помимо прочего, сигареты, трубки, сигары, жевательный табак, никотиновый пластырь или никотиновую жевательную резинку) в течение 28 дней до регистрации (День -1). Тест на котинин положительный при скрининге или регистрации (день -1). У участника плохой периферический венозный доступ.
17. Сдал или потерял 450 мл или более своего объема крови (включая плазмаферез) или получил переливание любого продукта крови в течение 45 дней до первой дозы исследуемого препарата.
18. Имеет скрининг или регистрацию (День -1) аномальную (клинически значимую) электрокардиограмму (ЭКГ). Участие любого участника с аномальной (не клинически значимой) ЭКГ должно быть одобрено и задокументировано подписью главного исследователя.
19. Имеет артериальное давление в положении лежа за пределами диапазона от 90 до 140 мм рт. ст. для систолического и от 60 до 90 мм рт. ст. для диастолического, что подтверждается повторным тестированием в течение максимум 30 минут во время скринингового визита или регистрации (день -1).
20. Имеет частоту сердечных сокращений в покое за пределами диапазона от 50 до 100 ударов в минуту, что подтверждается повторным тестированием в течение максимум 30 минут во время скринингового визита или регистрации (день -1).
21. Имеет QTcF > 440 мс (мужчины) или > 460 мс (женщины) или PR вне диапазона от 120 до 220 мс, что подтверждается при повторном тестировании в течение максимум 30 минут во время скринингового визита или регистрации (День -1) .
22. Имеет аномальные лабораторные значения при скрининге или регистрации (день -1), которые предполагают наличие клинически значимого основного заболевания или участника со следующими лабораторными отклонениями: аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) >1,5 верхних пределов нормы.
23. Имеет риск суицида в соответствии с клиническим заключением исследователя (например, по Колумбийской шкале оценки тяжести суицида [C-SSRS] или совершил суицидальную попытку в предыдущие 6 месяцев).

Участники с шизофренией:

1. Получал какое-либо исследуемое соединение в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.
2. Является ближайшим родственником, сотрудником исследовательского центра или находится в зависимых отношениях с сотрудником исследовательского центра, который участвует в проведении этого исследования (например, супругом, родителем, ребенком, братом или сестрой), или может дать согласие под принуждением.
3. Имеет неконтролируемые, клинически значимые неврологические, сердечно-сосудистые, легочные, печеночные, почечные, метаболические, желудочно-кишечные, урологические, иммунологические, эндокринные заболевания или психические расстройства или другие отклонения, которые могут повлиять на способность участника участвовать или потенциально исказить результаты исследования. .
4. Имеет известную гиперчувствительность к любому компоненту препарата ITI-214 или Listerine.
5. Имеет положительный результат анализа мочи на наркотики, вызывающие злоупотребление, при скрининге или регистрации (день -2 периода 1).
6. Имеет историю злоупотребления наркотиками (определяется как любое незаконное употребление наркотиков) или злоупотребления алкоголем в течение 1 года до скринингового визита или не желает соглашаться воздерживаться от алкоголя и наркотиков на протяжении всего исследования.
7. Принимал какие-либо исключенные лекарства, добавки или пищевые продукты.
8. Я беременна, кормлю грудью или намереваюсь забеременеть до, во время или в течение 12 недель после участия в этом исследовании; или намерение пожертвовать яйцеклетку в течение такого периода времени.
9. Если участник мужского пола, он намеревается стать донором спермы в ходе этого исследования или в течение 12 недель после последней дозы.
10. Имеются признаки текущих заболеваний сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы, печени, кроветворения, почечной дисфункции, метаболической или эндокринной дисфункции, серьезной аллергии, астматической гипоксемии, артериальной гипертензии, судорог или аллергической кожной сыпи. В истории болезни участника, физическом осмотре или лабораторных тестах безопасности есть какие-либо данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание, которое противопоказывает прием ITI-214 или аналогичного препарата того же класса или может помешать проведению исследования. . Это включает, помимо прочего, язвенную болезнь, судорожные припадки и сердечные аритмии.
11. Имеет умственную отсталость.
12. Имеются текущие или недавние (в течение 6 месяцев) желудочно-кишечные заболевания, которые, как ожидается, могут повлиять на всасывание лекарств (например, мальабсорбция в анамнезе, любое хирургическое вмешательство, известное как влияющее на всасывание [например, бариатрическая хирургия или резекция кишечника], рефлюкс пищевода, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки). язвенная болезнь, эрозивный эзофагит или частое [более одного раза в неделю] появление изжоги).
13. Субъект имеет в анамнезе рак, за исключением базально-клеточной карциномы, у которой не было ремиссии в течение как минимум 5 лет до дня регистрации -1 для части MRD) и дня -2 периода 1 для части нейровизуализации).
14. Имеет положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к гепатиту С (анти-ВГС) или известное наличие в анамнезе инфекции вируса иммунодефицита человека при скрининге.
15. Участники, которые в настоящее время используют никотинсодержащие продукты, но не сохранят привычку употреблять никотин на протяжении всего исследования.
16. Имеет плохой периферический венозный доступ.
17. Сдал или потерял 450 мл или более своего объема крови (включая плазмаферез) или получил переливание любого продукта крови в течение 45 дней до первой дозы исследуемого препарата.
18. У субъекта есть скрининг или регистрация (день -1 для части MRD) и регистрация (день -2 периода 1 для части нейровизуализации) аномальная (клинически значимая) ЭКГ. Поступление любого субъекта с аномальной (не клинически значимой) ЭКГ должно быть одобрено и задокументировано подписью главного исследователя или вспомогательного исследователя с медицинской квалификацией.
19. У субъекта артериальное давление в положении лежа выходит за пределы диапазонов от 90 до 140 мм рт. ст. для систолического и от 60 до 90 мм рт. ст. для диастолического, что подтверждается повторным тестированием в течение максимум 30 минут во время скринингового визита или регистрации (день -1). для части MRD) и регистрации (день -2 периода 1 для части нейровизуализации).
20. Субъект имеет частоту сердечных сокращений в покое за пределами диапазона от 50 до 100 ударов в минуту, что подтверждается повторным тестированием в течение максимум 30 минут во время скринингового визита или регистрации (день -1 для части MRD) и регистрации (день -2). периода 1 для части нейровизуализации).
21. Субъект имеет QTcF> 440 мс (мужчины) или> 460 мс (женщины) или PR вне диапазона от 120 до 220 мс, что подтверждается при повторном тестировании в течение максимум 30 минут во время скринингового визита или регистрации (день - 1 для части MRD) и регистрации (день -2 периода 1 для части нейровизуализации).
22. Субъект имеет аномальные лабораторные показатели скрининга или регистрации (день -1 для части MRD) и регистрации (день -2 периода 1 для части нейровизуализации), которые указывают на клинически значимое основное заболевание или имеют следующие лабораторные отклонения: АЛТ и /или АСТ >1,5 верхней границы нормы.
23. Имеет риск самоубийства в соответствии с клиническим заключением исследователя (например, согласно C-SSRS) или предпринимал попытку самоубийства в предыдущие 6 месяцев.
24. Имеет текущий диагноз серьезного психического заболевания, кроме шизофрении, согласно DSM-IV.
25. Для субъектов, зарегистрированных в части нейровизуализации в месте проведения фМРТ, субъект имеет личную историю клаустрофобии или неспособности переносить имитацию среды сканера во время сеанса привыкания / скрининга; операции с использованием металлических имплантатов, несъемных металлических предметов тела (металлический пирсинг тела, зубные протезы, зубные пластины или мосты, любые имплантированные устройства, которые активируются электрически, магнитно или механически); судороги, другие неврологические заболевания или повышенное внутричерепное давление в анамнезе; открытая травма головы или значительная закрытая травма головы в анамнезе; или потеря слуха.