甲磺酸艾日布林、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗在转移性、不可切除的局部晚期或局部复发性 HER2 阳性乳腺癌患者中的 II 期研究

纳入标准：

参与者必须符合以下筛选检查标准才有资格参与研究：

-参与者必须具有侵袭性原发性肿瘤或转移组织确认人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性状态，定义为存在以下一项或多项标准：免疫组织化学 (IHC) 过度表达，得分为 3+和/或 HER2 基因扩增（每个细胞核 > 6 个 HER2 基因拷贝或 FISH 比率 [HER2 基因拷贝与 17 号染色体信号] ≥ 2.0）注意：总体结果为阴性或模棱两可的参与者（FISH 比率 < 2.0 或 ≤ 6.0每个细胞核的 HER2 基因拷贝数）和 IHC 染色得分为 0、1+、2+ 的不符合入组条件。

• 参与者必须患有转移性、不可切除的局部晚期或局部复发性 HER2 阳性乳腺癌。 对于研究的 II 期部分，要求参与者患有 RECIST 1.1 定义的可测量疾病，可以通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振 (MRI) 进行准确评估。 可测量的疾病定义为：至少一个非淋巴结的最长直径 >10 毫米或淋巴结的短轴直径 >15 毫米的至少一个病变根据 RECIST 1.1.criteria.1 可连续测量
• 参与者必须在完成新辅助或辅助曲妥珠单抗期间或完成后 6 个月内接受至少 1 线晚期或转移性乳腺癌和/或复发/进展的化疗。 试验的 II 期部分允许使用之前的帕妥珠单抗。
• 参与者必须之前接受过曲妥珠单抗治疗（在辅助治疗或转移治疗中）。
• 参加者必须从之前的内分泌治疗、化疗、放疗或其他针对癌症的治疗（包括新药）中退出至少 2 周，毒性充分恢复至基线，或 ≤1 级，脱发和潮热除外. 参与者可能在方案治疗开始之前就已经开始双膦酸盐/狄诺塞麦治疗。 双膦酸盐/狄诺塞麦治疗可在方案治疗期间继续进行。 这样的参与者将有被认为可评估进展的骨病变。 不需要清洗曲妥珠单抗。
• 知情同意时年满 18 岁的女性和男性。
• 参与者必须具有东部合作肿瘤组 (ECOG) 性能状态 0-1 或 Karnofsky 性能量表 (KP) 70%。
• 参与者必须具有如下定义的正常器官和骨髓功能：
• 中性粒细胞绝对计数 > 1,500/mcL
• 血小板 > 75,000/mcL
• 血红蛋白 >9g/dl
• 总胆红素≤2.0 X 机构正常上限
• 天冬氨酸转氨酶（AST、SGOT）/ALT（丙氨酸转氨酶、SGPT）≤ 3 X 机构 ULN 且无肝转移，或 ≤ 5 倍机构正常上限 (ULN) 且有肝转移（如果肝转移被认为是肝功能检查的原因（LFT）异常）
• 碱性磷酸酶 (ALP) ≤3 x 机构正常上限 如果总 ALP >3x 机构正常上限（在没有肝转移的情况下）或 >5x 机构正常上限（在有肝转移的受试者中）并且受试者是已知有骨转移，则应使用肝脏 ALP 同工酶而不是总 ALP 来评估肝功能。
• 肌酐 2.0 mg/dL 或肌酐清除率 ≥50 mL/min。
• 左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50%，在方案治疗开始前 60 天内通过放射性核心电图 (RVG)（多门采集-MUGA）或超声心动图 (ECHO) 确定。
• 足够的静脉通路
• 甲磺酸艾日布林、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 临床前数据提示甲磺酸艾日布林具有致畸作用。 帕妥珠单抗在怀孕的食蟹猴中引起羊水过少、肾脏发育延迟和胚胎-胎儿死亡。 在上市后环境中，已报告接受曲妥珠单抗治疗的孕妇发生羊水过少病例，其中一些与胎儿致命性肺发育不全有关。 由于这些原因，有生育潜力的女性和男性必须同意在研究开始之前和研究参与期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）。 如果女性在参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 能够理解并愿意签署在任何研究程序之前获得的书面知情同意书（由机构审查委员会或独立伦理委员会批准），并理解受试者可以随时退出而不会受到影响。
• 资格所需的实验室测试必须在进入研究前 14 天内完成。 基线肿瘤测量值必须在进入研究后 28 天内从测试中记录下来。 其他非实验室测试必须在进入研究后 28 天内进行。
• 对于研究的第 2 阶段部分；患者必须有适合活组织检查的组织，并且必须愿意接受研究性活组织检查。

排除标准： - 在筛选时表现出以下任何情况的参与者将没有资格参加研究：

• 接受任何其他研究药物的参与者。
• 接受任何其他针对癌症的同步治疗的参与者；例如同步化疗、放疗或激素治疗。 允许同时使用双膦酸盐/狄诺塞麦进行治疗，但应在开始研究治疗之前开始。
• 活动性脑转移：先前诊断出脑转移的参与者如果在入组前至少一个月完成治疗，神经系统稳定，并且从放疗或手术的影响中恢复，则符合资格。
• 归因于与艾日布林甲磺酸盐、曲妥珠单抗或帕妥珠单抗相似的化学或生物成分的化合物的过敏反应史，这不能通过术前用药来控制。
• 之前接受过甲磺酸艾日布林的参与者没有资格参加 II 期部分。
• 进入研究前 2 周内接受过既往化疗、靶向治疗、激素治疗或放射治疗（包括任何研究药物）或因 4 周前给药（不包括脱发）导致的不良事件 (AE) 未充分恢复的患者和潮热）。 曲妥珠单抗（或帕妥珠单抗适用于磨合期患者）不需要洗脱期。
• > 470 毫秒的基线校正 QT 间期。
• 预先存在的神经病变 ≥ 2 级（NCI 不良事件通用毒性标准 (CTCAE) 4.0 版）
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社交情况或研究者认为的其他重大疾病或障碍, 会将受试者排除在研究之外
• 有症状的内在肺部疾病或肺部肿瘤广泛受累，导致 2 级或更高级别的静息呼吸困难。
• 目前怀孕或哺乳。 所有女性的血清或尿液妊娠试验必须呈阴性（基线访视时 [研究治疗首次给药后 7 天内] 的最低灵敏度为 25 IU/L 或等效单位的 β-人绒毛膜促性腺激素 (β-Hcg)）。 有生育能力的女性必须同意使用医学上可接受的避孕方法（例如，禁欲、宫内节育器、双屏障方法，如避孕套 + 杀精剂或避孕套 + 隔膜和杀精剂、避孕植入物、口服避孕药或有在整个研究期间和停止研究治疗后的 30 天内。 唯一可以免除此要求的受试者是绝经后妇女（定义为在适当的年龄组中至少连续 12 个月闭经的女性，没有其他已知或怀疑的主要原因）或已通过手术绝育或以其他方式证明不育（即在研究治疗开始前至少 1 个月进行双侧输卵管结扎术、子宫切除术或在研究治疗开始前至少 1 个月进行双侧卵巢切除术）。 目前，正在进行的包含帕妥珠单抗的方案包括在试验期间和最后一剂研究药物给药后六个月的连续妊娠监测。 由于帕妥珠单抗的半衰期较长，应警告女性在完成治疗后至少六个月内不要怀孕。
• 除以下情况外，有不同恶性肿瘤病史的个人不符合资格。 有其他恶性肿瘤病史的个体如果至少 5 年没有疾病并且被研究者认为该恶性肿瘤复发的风险较低，则符合条件。 如果在过去 5 年内得到诊断和治疗，患有以下癌症的个人符合资格：原位宫颈癌和非黑色素瘤皮肤癌。