Fase II-studie av eribulinmesylat, trastuzumab og pertuzumab hos kvinner med metastatisk, ikke-opererbar lokalt avansert eller lokalt tilbakevendende HER2-positiv brystkreft

Inklusjonskriterier:

Deltakere må oppfylle følgende kriterier ved screeningundersøkelse for å være kvalifisert til å delta i studien:

- Deltakerne må ha bekreftet invasiv primærtumor eller metastatisk vev av human epidermal vekstfaktor reseptor 2 (HER2)-positiv status, definert som tilstedeværelse av ett eller flere av følgende kriterier: Overekspresjon ved immunhistokjemi (IHC) med en score på 3+ OG/ELLER HER2-genamplifikasjon (> 6 HER2-genkopier per kjerne eller et FISH-forhold [HER2-genkopier til kromosom 17-signaler] på ≥ 2,0) Merk: Deltakere med et negativt eller tvetydig samlet resultat (FISH-forhold på <2,0 eller ≤ 6,0) HER2-genkopier per kjerne) og IHC-fargingsscore på 0, 1+, 2+ er ikke kvalifisert for registrering.

• Deltakerne må ha metastatisk, ikke-opererbar lokalt avansert eller lokalt tilbakevendende HER2-positiv brystkreft. For fase II-delen av studien kreves det at deltakerne har målbar sykdom, som definert av RECIST 1.1, som kan evalueres nøyaktig på datastyrt tomografi (CT) eller magnetisk resonans (MRI). Målbar sykdom er definert som: minst én lesjon på >10 mm i den lengste diameteren for en ikke-lymfeknute eller >15 mm i den korte aksediameteren for en lymfeknute som er seriemålbar i henhold til RECIST 1.1.criteria.1
• Deltakerne må ha mottatt minst 1 linje med kjemoterapi for avansert eller metastatisk brystkreft og/eller tilbakefall/progrediert mens de er på eller innen 6 måneder etter fullføring av neoadjuvant eller adjuvant trastuzumab. Tidligere pertuzumab er tillatt i fase II-delen av studien.
• Deltakerne må ha hatt trastuzumab-behandling tidligere (enten i adjuvant eller metastatisk setting).
• Deltakerne må være ute i minst 2 uker fra tidligere endokrin terapi, kjemoterapi, strålebehandling eller annen kreftrettet terapi (inkludert nye midler), med tilstrekkelig gjenoppretting av toksisitet til baseline, eller grad ≤1, med unntak av alopecia og hetetokter . Deltakerne kan ha startet behandling med bisfosfonat/denosumab før oppstart av protokollbehandling. Bifosfonat/denosumab-behandling kan fortsette under protokollbehandling. Slike deltakere vil ha beinlesjoner som anses som evaluerbare for progresjon. Utvasking for trastuzumab er ikke nødvendig.
• Kvinner og menn, 18 år på tidspunktet for informert samtykke.
• Deltakere må ha en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1 eller en Karnofsky Performance Scale (KP) 70 %.
• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
• Absolutt nøytrofiltall > 1500/mcL
• Blodplater > 75 000/mcL
• Hemoglobin >9g/dl
• Total bilirubin ≤2,0 X institusjonell øvre normalgrense
• Aspartataminotransferase (AST, SGOT)/ALT(Alanine Aminotransferase, SGPT) ≤ 3 X institusjonell ULN uten levermetastaser, eller ≤ 5 ganger institusjonell øvre normalgrense (ULN) med levermetastaser (hvis levermetastaser føltes å være årsaken til leverfunksjonstester (LFT) abnormiteter)
• Alkalisk fosfatase (ALP) ≤3 x institusjonell øvre normalgrense Hvis total ALP er >3x institusjonell øvre grense normal (i fravær av levermetastase) eller >5x institusjonell øvre normalgrense (hos personer med levermetastase) OG forsøkspersonen er kjent for å ha benmetastaser, bør lever-ALP-isoenzym brukes til å vurdere leverfunksjonen i stedet for total-ALP.
• Kreatinin 2,0 mg/dL eller kreatininclearance ≥50 mL/min.
• venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 %, bestemt ved radionukleoventilugram (RVG) (multi-gated acquisition-MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO) innen 60 dager før oppstart av protokollbehandling.
• Tilstrekkelig IV-tilgang
• Effekten av eribulinmesylat, trastuzumab og pertuzumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Prekliniske data tydet på en teratogene effekt av eribulinmesylat. Pertuzumab forårsaket oligohydramnios, forsinket nyreutvikling og embryo-føtale dødsfall hos gravide cynomolgus-aper. Etter markedsføring er det rapportert tilfeller av oligohydramnios, noen assosiert med fatal pulmonal hypoplasi hos fosteret, hos gravide kvinner som får trastuzumab. Av disse grunner må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument (godkjent av institusjonell vurderingskomité eller uavhengig etisk komité) innhentet før enhver studieprosedyre, med den forståelse at forsøkspersonen kan trekke seg når som helst uten fordommer.
• Laboratorietester som kreves for kvalifisering må fullføres innen 14 dager før studiestart. Baseline tumormålinger må dokumenteres fra tester innen 28 dager etter studiestart. Andre ikke-laboratorietester må utføres innen 28 dager etter studiestart.
• For fase 2-delen av studien; Pasienter må ha vev som er mottakelig for biopsi og må være villige til å gjennomgå forskningsbiopsi.

Eksklusjonskriterier: - Deltakere som viser noen av følgende forhold ved screening vil ikke være kvalifisert for opptak til studien:

• Deltakere som mottar andre studieagenter.
• Deltakere som mottar annen kreftrettet samtidig behandling; som samtidig kjemoterapi, strålebehandling eller hormonbehandling. Samtidig behandling med bifosfonater/denosumab er tillatt, men bør startes før behandlingsstart på studien.
• Aktive hjernemetastaser: Deltakere med tidligere diagnostiserte hjernemetastaser er kvalifisert dersom de har fullført behandling minst en måned før innmelding, er nevrologisk stabile og har restituert etter effekter av strålebehandling eller kirurgi.
• Anamnese med allergisk reaksjon tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som eribulinmesylat, trastuzumab eller pertuzumab, som ikke kan behandles med premedisinering.
• Deltakere som tidligere har mottatt eribulinmesylat er ikke kvalifisert for påmelding på fase II-delen.
• Tidligere kjemoterapi, målrettet terapi, hormonbehandling eller strålebehandling (inkludert eventuelle undersøkelsesmidler) innen 2 uker før de gikk inn i studien eller de som ikke har kommet seg tilstrekkelig fra bivirkninger (AE) på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere (unntatt alopecia) og hetetokter). En utvaskingsperiode er ikke nødvendig for trastuzumab (eller pertuzumab for innkjørte pasienter når det er aktuelt).
• Et baseline-korrigert QT-intervall på > 470 ms.
• Eksisterende nevropati ≥ grad 2 (NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 4.0)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav eller andre betydelige sykdommer eller lidelser som etter etterforskerens mening , ville ekskludere forsøkspersonen fra å delta i studien
• Symptomatisk iboende lungesykdom eller omfattende tumorinvolvering i lungene, som resulterer i dyspné grad 2 eller høyere i hvile.
• For tiden gravid eller ammer. Alle kvinner må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter av β-humant koriongonadotropin (β-Hcg) ved baseline-besøket [innen 7 dager etter første dose av studiebehandlingen]). Kvinner i fertil alder må godta å bruke en medisinsk akseptabel prevensjonsmetode (f.eks. abstinens, en intrauterin enhet, en dobbelbarrieremetode som kondom + sæddrepende eller kondom + diafragma med sæddrepende middel, et prevensjonsimplantat, et oralt prevensjonsmiddel eller ha en vasektomisert partner med bekreftet azoospermi) gjennom hele studieperioden og i 30 dager etter seponering av studiebehandlingen. De eneste forsøkspersonene som vil være unntatt fra dette kravet er postmenopausale kvinner (definert som kvinner som har vært amenoréiske i minst 12 måneder på rad, i passende aldersgruppe, uten annen kjent eller mistenkt primær årsak) eller forsøkspersoner som har blitt sterilisert kirurgisk eller som ellers er bevist sterile (dvs. bilateral tubal ligering med kirurgi minst 1 måned før studiestart behandling, hysterektomi eller bilateral ooforektomi med operasjon minst 1 måned før start av studiebehandling). Gjeldende, pågående protokoller som inneholder pertuzumab har inkludert kontinuerlig svangerskapsovervåking under forsøket og i seks måneder etter at siste dose av studiemedikamentet er administrert. På grunn av den lange halveringstiden til pertuzumab, bør kvinner advares mot å bli gravide i minst seks måneder etter fullført behandling.
• Personer med en historie med annen malignitet er ikke kvalifisert bortsett fra følgende omstendigheter. Personer med en historie med andre maligne sykdommer er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 5 år og vurderes av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: livmorhalskreft in situ og ikke-melanomkreft i huden.