Studie fáze II eribulin mesylátu, trastuzumabu a pertuzumabu u žen s metastatickým, neresekovatelným lokálně pokročilým nebo lokálně recidivujícím HER2-pozitivním karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

Účastníci musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby se mohli zúčastnit studie:

- Účastníci musí mít invazivní primární nádor nebo metastatickou tkáň potvrzenou pozitivním stavem receptoru 2 lidského epidermálního růstového faktoru (HER2), definovaným jako přítomnost jednoho nebo více z následujících kritérií: Nadměrná exprese imunohistochemicky (IHC) se skóre 3+ A/NEBO amplifikace genu HER2 (> 6 kopií genu HER2 na jádro nebo poměr FISH [kopírování genu HER2 do signálů chromozomu 17] ≥ 2,0) Poznámka: Účastníci s negativním nebo nejednoznačným celkovým výsledkem (poměr FISH < 2,0 nebo ≤ 6,0 Kopie genu HER2 na jádro) a skóre barvení IHC 0, 1+, 2+ nejsou způsobilé pro zařazení.

• Účastníci musí mít metastatický, neresekovatelný lokálně pokročilý nebo lokálně recidivující HER2-pozitivní karcinom prsu. Pro část studie fáze II je požadováno, aby účastníci měli měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1, které lze přesně vyhodnotit pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI). Měřitelné onemocnění je definováno jako: alespoň jedna léze >10 mm v nejdelším průměru u nelymfatické uzliny nebo >15 mm v průměru krátké osy u lymfatické uzliny, která je sériově měřitelná podle RECIST 1.1.kritéria.1
• Účastníci musí podstoupit alespoň 1 linii chemoterapie pro pokročilý nebo metastatický karcinom prsu a/nebo relaps/progresi během nebo do 6 měsíců od dokončení neoadjuvantní nebo adjuvantní léčby trastuzumabem. Předchozí pertuzumab je povolen ve fázi II části studie.
• Účastníci museli mít předchozí léčbu trastuzumabem (buď v adjuvantní nebo metastatické léčbě).
• Účastníci musí být alespoň 2 týdny mimo předchozí endokrinní terapii, chemoterapii, radioterapii nebo jinou terapii zaměřenou na rakovinu (včetně nových látek), s adekvátním obnovením toxicity na výchozí hodnotu nebo stupeň ≤1, s výjimkou alopecie a návalů horka . Účastníci mohli zahájit léčbu bisfosfonáty/denosumabem před zahájením protokolární terapie. Léčba bifosfonáty/denosumabem může pokračovat během protokolární léčby. Tito účastníci budou mít kostní léze považované za hodnotitelné z hlediska progrese. Vymytí trastuzumabu není nutné.
• Ženy a muži, věk 18 let v době informovaného souhlasu.
• Účastníci musí mít výkonnostní status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 nebo Karnofsky Performance Scale (KP) 70 %.
• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• Absolutní počet neutrofilů > 1 500/mcL
• Krevní destičky > 75 000/mcl
• Hemoglobin > 9 g/dl
• Celkový bilirubin ≤ 2,0 x ústavní horní hranice normálu
• Aspartátaminotransferáza (AST, SGOT)/ALT (alaninaminotransferáza, SGPT) ≤ 3x institucionální ULN bez jaterních metastáz nebo ≤ 5násobek ústavní horní hranice normálu (ULN) s jaterními metastázami (pokud se jaterní metastázy považovaly za příčinu jaterních testů (LFT) abnormality)
• Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3 x ústavní horní hranice normálu Pokud je celková ALP > 3 x ústavní horní hranice normálu (při absenci jaterních metastáz) nebo > 5 x ústavní horní hranice normálu (u pacientů s jaterními metastázami) A subjekt je Pokud je známo, že má kostní metastázy, měl by být k posouzení jaterní funkce použit spíše jaterní izoenzym ALP než celková ALP.
• Kreatinin 2,0 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥50 ml/min.
• ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %, jak bylo stanoveno radionukleoventilugramy (RVG) (multi-gated agreement-MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) během 60 dnů před zahájením protokolární terapie.
• Adekvátní IV přístup
• Účinky eribulin mesylátu, trastuzumabu a pertuzumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Předklinické údaje naznačovaly teratogenní účinek eribulin mesylátu. Pertuzumab způsobil oligohydramnion, opožděný vývoj ledvin a embryo-fetální úmrtí u březích opic cynomolgus. Po uvedení přípravku na trh byly u těhotných žen užívajících trastuzumab hlášeny případy oligohydramnia, některé spojené s fatální plicní hypoplazií plodu. Z těchto důvodů musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas (schválený institucionální revizní komisí nebo nezávislou etickou komisí) získaný před jakýmkoli studijním postupem s tím, že subjekt může kdykoli bez předsudků odstoupit.
• Laboratorní testy požadované pro způsobilost musí být dokončeny do 14 dnů před vstupem do studie. Základní měření nádoru musí být zdokumentováno z testů do 28 dnů od vstupu do studie. Ostatní nelaboratorní testy musí být provedeny do 28 dnů od vstupu do studia.
• Pro část 2. fáze studie; pacienti musí mít tkáň, která je přístupná biopsii, a musí být ochotni podstoupit výzkumnou biopsii.

Kritéria vyloučení: - Účastníci, kteří při screeningu vykazují některou z následujících podmínek, nebudou způsobilí pro přijetí do studie:

• Účastníci přijímající jakékoli další studijní agenty.
• Účastníci, kteří dostávají jakoukoli jinou souběžnou léčbu zaměřenou na rakovinu; jako je souběžná chemoterapie, radioterapie nebo hormonální terapie. Současná léčba bifosfonáty/denosumabem je povolena, ale měla by být zahájena před zahájením léčby ve studii.
• Aktivní mozkové metastázy: Účastníci s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu alespoň jeden měsíc před zařazením, jsou neurologicky stabilní a zotavili se z účinků radioterapie nebo chirurgického zákroku.
• Anamnéza alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako eribulin mesylát, trastuzumab nebo pertuzumab, které nelze zvládnout premedikací.
• Účastníci, kteří dříve dostávali eribulin mesylát, nemají nárok na zařazení do fáze II.
• Předchozí chemoterapie, cílená terapie, hormonální terapie nebo radiační terapie (včetně jakýchkoli zkoumaných látek) během 2 týdnů před vstupem do studie nebo ti, kteří se dostatečně nezotavili z nežádoucích účinků (AE) v důsledku látek podaných více než 4 týdny dříve (kromě alopecie a návaly horka). Vymývací období není u trastuzumabu (nebo pertuzumabu u zaběhnutých pacientů, pokud je to vhodné) nutné.
• Základní korigovaný QT interval > 470 ms.
• Preexistující neuropatie ≥ 2. stupně (NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) verze 4.0)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie nebo jiných významných onemocnění nebo poruch, které podle názoru zkoušejícího , by vyloučil subjekt z účasti ve studii
• Symptomatické vlastní plicní onemocnění nebo rozsáhlé nádorové postižení plic vedoucí k klidové dušnosti 2. nebo vyššího stupně.
• V současné době těhotná nebo kojící. Všechny ženy musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky β-lidského choriového gonadotropinu (β-Hcg) při vstupní návštěvě [do 7 dnů od první dávky studijní léčby]). Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním lékařsky přijatelné metody antikoncepce (např. abstinence, nitroděložního tělíska, dvoubariérové ​​metody, jako je kondom + spermicid nebo kondom + membrána se spermicidním přípravkem, antikoncepční implantát, perorální antikoncepce nebo mít vasektomii s potvrzenou azoospermií) po celou dobu studie a po dobu 30 dnů po přerušení studijní léčby. Jedinými subjekty, které budou osvobozeny od tohoto požadavku, jsou ženy po menopauze (definované jako ženy, které mají amenoreu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců, v příslušné věkové skupině, bez jiné známé nebo suspektní primární příčiny) nebo subjekty, které byly chirurgicky sterilizovány nebo kteří jsou jinak prokazatelně sterilní (tj. oboustranná podvázání vejcovodů s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před zahájením studijní léčby, hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie s chirurgickým zákrokem alespoň 1 měsíc před zahájením studijní léčby). Současné probíhající protokoly obsahující pertuzumab zahrnovaly nepřetržité sledování těhotenství během studie a šest měsíců po podání poslední dávky studovaného léku. Vzhledem k dlouhému poločasu pertuzumabu by ženy měly být varovány, aby neotěhotněly alespoň šest měsíců po ukončení léčby.
• Jedinci s anamnézou různých malignit jsou nezpůsobilí s výjimkou následujících okolností. Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina děložního čípku in situ a nemelanomová rakovina kůže.