Étude de phase II sur le mésylate d'éribuline, le trastuzumab et le pertuzumab chez des femmes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif métastatique, non résécable localement avancé ou localement récurrent

Critère d'intégration:

Les participants doivent répondre aux critères suivants lors de l'examen de sélection pour pouvoir participer à l'étude :

- Les participants doivent avoir une tumeur primaire invasive ou une confirmation tissulaire métastatique du statut positif du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), défini comme la présence d'un ou plusieurs des critères suivants : Surexpression par immunohistochimie (IHC) avec un score de 3+ ET/OU Amplification du gène HER2 (> 6 copies du gène HER2 par noyau ou un rapport FISH [copies du gène HER2 aux signaux du chromosome 17] ≥ 2,0) copies du gène HER2 par noyau) et les scores de coloration IHC de 0, 1+, 2+ ne sont pas éligibles pour l'inscription.

• Les participants doivent avoir un cancer du sein HER2-positif métastatique, non résécable localement avancé ou localement récurrent. Pour la phase II de l'étude, il est nécessaire que les participants aient une maladie mesurable, telle que définie par RECIST 1.1, qui peut être évaluée avec précision par tomodensitométrie (CT) ou résonance magnétique (IRM). La maladie mesurable est définie comme : au moins une lésion de > 10 mm dans le diamètre le plus long pour un ganglion non lymphatique ou > 15 mm dans le diamètre de l'axe court pour un ganglion lymphatique qui est mesurable en série selon RECIST 1.1.critères.1
• Les participants doivent avoir reçu au moins 1 ligne de chimiothérapie pour le cancer du sein avancé ou métastatique et/ou rechute/progression pendant ou dans les 6 mois suivant la fin du trastuzumab néoadjuvant ou adjuvant. Le pertuzumab antérieur est autorisé dans la phase II de l'essai.
• Les participants doivent avoir déjà reçu un traitement par le trastuzumab (soit dans le cadre adjuvant ou métastatique).
• Les participants doivent être à au moins 2 semaines d'une hormonothérapie, d'une chimiothérapie, d'une radiothérapie ou d'une autre thérapie dirigée contre le cancer (y compris de nouveaux agents), avec une récupération adéquate de la toxicité au niveau de référence, ou un grade ≤ 1, à l'exception de l'alopécie et des bouffées de chaleur . Les participants peuvent avoir commencé un traitement par bisphosphonate/denosumab avant le début du protocole de traitement. Le traitement par biphosphonate/denosumab peut se poursuivre pendant le traitement du protocole. Ces participants auront des lésions osseuses considérées comme évaluables pour la progression. L'élimination du trastuzumab n'est pas nécessaire.
• Femmes et hommes, âgés de 18 ans au moment du consentement éclairé.
• Les participants doivent avoir un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1 ou une échelle de performance Karnofsky (KP) 70 %.
• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/mcL
• Plaquettes > 75 000/mcL
• Hémoglobine >9g/dl
• Bilirubine totale ≤ 2,0 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• Aspartate Aminotransférase (AST, SGOT)/ALT (Alanine Aminotransférase, SGPT) ≤ 3 X LSN institutionnelle sans métastases hépatiques, ou ≤ 5 fois la limite supérieure normale institutionnelle (LSN) avec métastases hépatiques (si les métastases hépatiques sont considérées comme la cause des tests de la fonction hépatique (LFT) anomalies)
• Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 x la limite supérieure institutionnelle de la normale Si l'ALP totale est > 3 x la limite supérieure institutionnelle de la normale (en l'absence de métastases hépatiques) ou > 5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale (chez les sujets présentant des métastases hépatiques) ET le sujet est connue pour avoir des métastases osseuses, l'isoenzyme ALP du foie doit être utilisée pour évaluer la fonction hépatique plutôt que l'ALP totale.
• Créatinine 2,0 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min.
• fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %, telle que déterminée par des radionucléoventilogrammes (RVG) (multi-gated acquisition-MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO) dans les 60 jours précédant le début du protocole thérapeutique.
• Accès IV adéquat
• Les effets du mésylate d'éribuline, du trastuzumab et du pertuzumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Les données précliniques évoquaient un effet tératogène du mésylate d'éribuline. Le pertuzumab a provoqué un oligohydramnios, un retard du développement rénal et des décès embryo-fœtaux chez des singes cynomolgus gravides. Depuis la commercialisation, des cas d'oligohydramnios, dont certains associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus, ont été rapportés chez des femmes enceintes recevant du trastuzumab. Pour ces raisons, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit (approuvé par un comité d'examen institutionnel ou un comité d'éthique indépendant) obtenu avant toute procédure d'étude, étant entendu que le sujet peut se retirer à tout moment sans préjudice.
• Les tests de laboratoire requis pour l'éligibilité doivent être effectués dans les 14 jours précédant l'entrée à l'étude. Les mesures tumorales de base doivent être documentées à partir de tests dans les 28 jours suivant l'entrée à l'étude. Les autres tests hors laboratoire doivent être effectués dans les 28 jours suivant l'entrée à l'étude.
• Pour la partie Phase 2 de l'étude ; les patients doivent avoir des tissus qui se prêtent à la biopsie et doivent être disposés à subir une biopsie de recherche.

Critères d'exclusion : - Les participants qui présentent l'une des conditions suivantes lors de la sélection ne seront pas éligibles pour être admis dans l'étude :

• Participants recevant tout autre agent de l'étude.
• Participants recevant tout autre traitement concomitant dirigé contre le cancer ; comme la chimiothérapie concomitante, la radiothérapie ou l'hormonothérapie. Un traitement concomitant par biphosphonates/denosumab est autorisé mais doit être débuté avant le début du traitement de l'étude.
• Métastases cérébrales actives : les participants présentant des métastases cérébrales précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé le traitement au moins un mois avant l'inscription, sont neurologiquement stables et se sont rétablis des effets de la radiothérapie ou de la chirurgie.
• Antécédents de réaction allergique attribuée à des composés de composition chimique ou biologique similaire au mésylate d'éribuline, au trastuzumab ou au pertuzumab, qui ne peuvent pas être gérés par une prémédication.
• Les participants qui ont déjà reçu du mésylate d'éribuline ne sont pas éligibles pour l'inscription à la phase II.
• Chimiothérapie antérieure, thérapie ciblée, hormonothérapie ou radiothérapie (y compris tout agent expérimental) dans les 2 semaines précédant l'entrée dans l'étude ou ceux qui n'ont pas récupéré de manière adéquate des événements indésirables (EI) dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt (à l'exclusion de l'alopécie et bouffées de chaleur). Une période de sevrage n'est pas nécessaire pour le trastuzumab (ou le pertuzumab pour les patients en rodage, le cas échéant).
• Un intervalle QT corrigé de base > 470 ms.
• Neuropathie préexistante ≥ grade 2 (NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude ou d'autres maladies ou troubles importants qui, de l'avis de l'investigateur , exclurait le sujet de participer à l'étude
• Maladie pulmonaire intrinsèque symptomatique ou atteinte tumorale étendue des poumons, entraînant une dyspnée de grade 2 ou plus au repos.
• Actuellement enceinte ou allaitante. Toutes les femmes doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de β-gonadotrophine chorionique humaine (β-Hcg) lors de la visite de référence [dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude]). Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptable (p. partenaire vasectomisé avec azoospermie confirmée) pendant toute la durée de l'étude et pendant 30 jours après l'arrêt du traitement à l'étude. Les seuls sujets qui seront exemptés de cette exigence sont les femmes ménopausées (définies comme les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant au moins 12 mois consécutifs, dans le groupe d'âge approprié, sans autre cause primaire connue ou suspectée) ou les sujets qui ont été stérilisés chirurgicalement ou qui sont par ailleurs prouvés stériles (c'est-à-dire, ligature bilatérale des trompes avec chirurgie au moins 1 mois avant le début du traitement à l'étude, hystérectomie ou ovariectomie bilatérale avec chirurgie au moins 1 mois avant le début du traitement à l'étude). Les protocoles actuels et en cours contenant du pertuzumab ont inclus une surveillance continue de la grossesse pendant l'essai et pendant six mois après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude. En raison de la longue demi-vie du pertuzumab, les femmes doivent être averties de ne pas tomber enceintes pendant au moins six mois après la fin du traitement.
• Les personnes ayant des antécédents de malignité différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes. Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles sont sans maladie depuis au moins 5 ans et sont considérées par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive de cette tumeur maligne. Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 5 dernières années : cancer du col de l'utérus in situ et cancer de la peau autre que le mélanome.