Fase II-undersøgelse af eribulinmesylat, trastuzumab og pertuzumab hos kvinder med metastatisk, uoperabel lokalt avanceret eller lokalt tilbagevendende HER2-positiv brystkræft

Inklusionskriterier:

Deltagerne skal opfylde følgende kriterier ved screeningsundersøgelse for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen:

- Deltagerne skal have invasiv primær tumor eller metastatisk vævsbekræftelse af human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2)-positiv status, defineret som tilstedeværelse af et eller flere af følgende kriterier: Overekspression ved immunhistokemi (IHC) med score på 3+ OG/ELLER HER2-genamplifikation (> 6 HER2-genkopier pr. kerne eller et FISH-forhold [HER2-genkopier til kromosom 17-signaler] på ≥ 2,0) Bemærk: Deltagere med et negativt eller tvetydigt samlet resultat (FISH-forhold på <2,0 eller ≤ 6,0) HER2-genkopier pr. kerne) og IHC-farvningsscore på 0, 1+, 2+ er ikke kvalificerede til tilmelding.

• Deltagerne skal have metastatisk, inoperabel lokalt fremskreden eller lokalt tilbagevendende HER2-positiv brystkræft. For fase II-delen af ​​undersøgelsen kræves det, at deltagerne har målbar sygdom, som defineret af RECIST 1.1, som kan evalueres nøjagtigt på computertomografi (CT) eller magnetisk resonans (MRI). Målbar sygdom er defineret som: mindst en læsion på >10 mm i den længste diameter for en ikke-lymfeknude eller >15 mm i den korte akse diameter for en lymfeknude, der er seriel målbar i henhold til RECIST 1.1.criteria.1
• Deltagerne skal have modtaget mindst 1 linje kemoterapi for fremskreden eller metastatisk brystkræft og/eller tilbagefald/fremskredent, mens de er på eller inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​neoadjuverende eller adjuverende trastuzumab. Tidligere pertuzumab er tilladt i fase II-delen af ​​forsøget.
• Deltagerne skal have haft tidligere trastuzumab-behandling (enten i adjuverende eller metastatisk indstilling).
• Deltagerne skal være mindst 2 uger ude fra tidligere endokrin behandling, kemoterapi, strålebehandling eller anden cancer-rettet behandling (inklusive nye midler), med tilstrækkelig genopretning af toksicitet til baseline, eller grad ≤1, med undtagelse af alopeci og hedeture . Deltagerne kan have påbegyndt bisphosphonat/denosumab-behandling før start af protokolbehandling. Biphosphonat/denosumab-behandling kan fortsætte under protokolbehandling. Sådanne deltagere vil have knoglelæsioner, der anses for at være evaluerbare for progression. Udvaskning for trastuzumab er ikke nødvendig.
• Kvinder og mænd, 18 år på tidspunktet for informeret samtykke.
• Deltagerne skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1 eller en Karnofsky Performance Scale (KP) 70 %.
• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
• Absolut neutrofiltal > 1.500/mcL
• Blodplader > 75.000/mcL
• Hæmoglobin >9g/dl
• Total bilirubin ≤2,0 X institutionel øvre normalgrænse
• Aspartat Aminotransferase (AST, SGOT)/ALT (Alanine Aminotransferase, SGPT) ≤ 3 X institutionel ULN uden levermetastaser eller ≤ 5 gange institutionel øvre grænse normal (ULN) med levermetastaser (hvis levermetastaser menes at være årsag til leverfunktionstests (LFT) abnormiteter)
• Alkalisk fosfatase (ALP) ≤3 x institutionel øvre normalgrænse Hvis total ALP er >3x institutionel øvre grænse normal (i fravær af levermetastaser) eller >5x institutionel øvre normalgrænse (hos forsøgspersoner med levermetastase) OG forsøgspersonen er kendt for at have knoglemetastaser, så bør lever-ALP-isoenzym bruges til at vurdere leverfunktionen frem for total-ALP.
• Kreatinin 2,0 mg/dL eller kreatininclearance ≥50 mL/min.
• venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %, som bestemt ved radionukleoventilugrammer (RVG) (multi-gated acquisition-MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO) inden for 60 dage før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Tilstrækkelig IV-adgang
• Virkningerne af eribulinmesylat, trastuzumab og pertuzumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Prækliniske data tydede på en teratogene virkning af eribulinmesylat. Pertuzumab forårsagede oligohydramnios, forsinket nyreudvikling og embryo-føtale dødsfald hos gravide cynomolgus-aber. Efter markedsføring er tilfælde af oligohydramnios, nogle associeret med fatal pulmonal hypoplasi af fosteret, blevet rapporteret hos gravide kvinder, der får trastuzumab. Af disse grunde skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument (godkendt af Institutional review Board eller uafhængig etisk komité) opnået forud for enhver undersøgelsesprocedure, med den forståelse, at forsøgspersonen kan trække sig tilbage til enhver tid uden fordomme.
• Laboratorietests, der kræves for at være berettiget, skal gennemføres inden for 14 dage før studiestart. Baseline tumormålinger skal dokumenteres fra tests inden for 28 dage efter undersøgelsens start. Andre ikke-laboratorieprøver skal udføres inden for 28 dage efter studiestart.
• For fase 2-delen af ​​undersøgelsen; patienter skal have væv, der er modtageligt for biopsi og skal være villige til at gennemgå forskningsbiopsi.

Eksklusionskriterier: - Deltagere, der udviser nogen af ​​følgende forhold ved screeningen, vil ikke være berettiget til optagelse i undersøgelsen:

• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesagenter.
• Deltagere, der modtager enhver anden kræftstyret samtidig behandling; såsom samtidig kemoterapi, strålebehandling eller hormonbehandling. Samtidig behandling med biphosphonater/denosumab er tilladt, men bør påbegyndes, før behandlingen påbegyndes.
• Aktive hjernemetastaser: Deltagere med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er berettigede, hvis de har afsluttet behandlingen mindst en måned før tilmelding, er neurologisk stabile og er kommet sig efter virkningerne af strålebehandling eller operation.
• Anamnese med allergisk reaktion tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som eribulinmesylat, trastuzumab eller pertuzumab, som ikke kan håndteres ved præmedicinering.
• Deltagere, der tidligere har modtaget eribulinmesylat, er ikke berettiget til tilmelding på fase II-delen.
• Forudgående kemoterapi, målrettet terapi, hormonbehandling eller strålebehandling (inklusive eventuelle forsøgsmidler) inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen eller dem, der ikke er kommet sig tilstrækkeligt fra bivirkninger (AE'er) på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere (eksklusive alopeci og hedeture). En udvaskningsperiode er ikke nødvendig for trastuzumab (eller pertuzumab for indkørte patienter, hvis det er relevant).
• Et baseline korrigeret QT-interval på > 470 ms.
• Eksisterende neuropati ≥ grad 2 (NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller andre væsentlige sygdomme eller lidelser, som efter investigators mening , ville udelukke forsøgspersonen fra at deltage i undersøgelsen
• Symptomatisk iboende lungesygdom eller omfattende tumorinvolvering af lungerne, hvilket resulterer i dyspnø af grad 2 eller højere i hvile.
• Er i øjeblikket gravid eller ammer. Alle kvinder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af β-humant choriongonadotropin (β-Hcg) ved baselinebesøget [inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen]). Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en medicinsk acceptabel præventionsmetode (f.eks. abstinens, en intrauterin enhed, en dobbeltbarrieremetode såsom kondom + sæddræbende eller kondom + mellemgulv med sæddræbende middel, et præventionsimplantat, et oralt præventionsmiddel eller have en vasektomiseret partner med bekræftet azoospermi) gennem hele undersøgelsesperioden og i 30 dage efter seponering af undersøgelsesbehandling. De eneste forsøgspersoner, der vil være undtaget fra dette krav, er postmenopausale kvinder (defineret som kvinder, der har været amenoré i mindst 12 på hinanden følgende måneder, i den passende aldersgruppe, uden anden kendt eller mistænkt primær årsag) eller forsøgspersoner, der er blevet steriliseret kirurgisk eller som ellers er bevist sterile (dvs. bilateral tubal ligering med operation mindst 1 måned før start af studiebehandling, hysterektomi eller bilateral ooforektomi med operation mindst 1 måned før start af studiebehandling). De nuværende, igangværende protokoller, der indeholder pertuzumab, har inkluderet kontinuerlig graviditetsovervågning under forsøget og i seks måneder efter, at den sidste dosis af studielægemidlet er administreret. På grund af pertuzumabs lange halveringstid bør kvinder advares mod at blive gravide i mindst seks måneder efter endt behandling.
• Personer med en historie med forskellig malignitet er ikke berettigede undtagen under følgende omstændigheder. Personer med en historie med andre maligne sygdomme er kvalificerede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 5 år og af investigator vurderes at have lav risiko for gentagelse af den malignitet. Personer med følgende kræftformer er berettigede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: livmoderhalskræft in situ og ikke-melanomkræft i huden.