Vaiheen II tutkimus eribuliinimesylaatista, trastutsumabista ja pertutsumabista naisilla, joilla on etäpesäkkeinen, ei-leikkauksellinen paikallisesti edennyt tai paikallisesti toistuva HER2-positiivinen rintasyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

Osallistujien on täytettävä seuraavat seulontatutkimuksen kriteerit voidakseen osallistua tutkimukseen:

- Osallistujilla on oltava invasiivisen primaarisen kasvaimen tai metastaattisen kudoksen vahvistus ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptorin 2 (HER2) positiivisesta tilasta, joka määritellään yhden tai useamman seuraavista kriteereistä: Yli-ilmentyminen immunohistokemian (IHC) avulla, pistemäärä 3+ JA/TAI HER2-geenin monistus (> 6 HER2-geenikopiota ydintä kohti tai FISH-suhde [HER2-geenin kopiot kromosomin 17 signaaleihin] ≥ 2,0) Huomautus: Osallistujat, joiden kokonaistulos on negatiivinen tai epäselvä (FISH-suhde <2,0 tai ≤ 6,0 HER2-geenikopiot ydintä kohti) ja IHC-värjäyspisteet 0, 1+, 2+ eivät kelpaa mukaan.

• Osallistujilla on oltava etäpesäkkeinen, ei-leikkauksellinen paikallisesti edennyt tai paikallisesti uusiutuva HER2-positiivinen rintasyöpä. Tutkimuksen vaiheen II osassa vaaditaan, että osallistujilla on mitattavissa oleva RECIST 1.1:n määrittelemä sairaus, joka voidaan arvioida tarkasti tietokonetomografialla (CT) tai magneettiresonanssilla (MRI). Mitattavissa oleva sairaus määritellään seuraavasti: vähintään yksi leesio, jonka halkaisija on > 10 mm ei-imusolmukkeen pisimmässä halkaisijassa tai > 15 mm lyhyen akselin halkaisija imusolmukkeessa, joka on sarjamittattavissa RECIST 1.1.criteria.1:n mukaisesti.
• Osallistujien on täytynyt saada vähintään yksi kemoterapiasarja pitkälle edenneen tai metastaattisen rintasyövän ja/tai uusiutumisen/edenneen rintasyövän hoitoon neoadjuvantti- tai adjuvanttitrastutsumabihoidon aikana tai 6 kuukauden kuluessa siitä. Aikaisempi pertutsumabi on sallittu tutkimuksen vaiheen II osassa.
• Osallistujilla on täytynyt olla aiempaa trastutsumabihoitoa (joko adjuvantti- tai metastaattisessa ympäristössä).
• Osallistujilla on oltava vähintään 2 viikkoa aiemmasta endokriinisestä hoidosta, kemoterapiasta, sädehoidosta tai muusta syöpään kohdistetusta hoidosta (mukaan lukien uudet lääkkeet) ja toksisuus on palautunut riittävästi lähtötasoon tai asteeseen ≤1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja kuumia aaltoja. . Osallistujat ovat saattaneet aloittaa bisfosfonaatti/denosumabihoidon ennen protokollahoidon aloittamista. Bifosfonaatti/denosumabihoitoa voidaan jatkaa protokollahoidon aikana. Tällaisilla osallistujilla on luuvaurioita, joiden katsotaan olevan arvioitavissa etenemisen kannalta. Trastutsumabin huuhtelu ei ole tarpeen.
• Naiset ja miehet, tietoisen suostumuksen ajankohtana 18 vuotta.
• Osallistujilla tulee olla Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytaso 0-1 tai Karnofsky Performance Scale (KP) 70 %.
• Osallistujilla tulee olla normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1500/mcL
• Verihiutaleet > 75 000/mcl
• Hemoglobiini >9g/dl
• Kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 X normaalin yläraja
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST, SGOT)/ALT (alaniiniaminotransferaasi, SGPT) ≤ 3 X laitoksen ULN ilman maksametastaasseja tai ≤ 5 kertaa laitoksen yläraja (ULN) maksametastaasien kanssa (jos maksametastaasien katsotaan aiheuttavan maksan toimintakokeita (LFT) poikkeavuudet)
• Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3 x normaalin laitoksen yläraja Jos kokonais-ALP on > 3x laitoksen normaali yläraja (jos maksaetäpesäkkeitä ei ole) tai > 5x normaalin yläraja (potilailla, joilla on maksaetäpesäkkeitä) JA koehenkilö on joilla tiedetään olevan luumetastaaseja, silloin maksan ALP-isoentsyymiä tulisi käyttää maksan toiminnan arvioimiseen kokonais-ALP:n sijaan.
• Kreatiniini 2,0 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min.
• vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥50 % määritettynä radionukleoventilugrammeilla (RVG) (multi-gated collection-MUGA) tai sydämen kaikututkimuksella (ECHO) 60 päivän sisällä ennen protokollahoidon aloittamista.
• Riittävä IV pääsy
• Eribuliinimesylaatin, trastutsumabin ja pertutsumabin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Prekliiniset tiedot viittaavat eribuliinimesylaatin teratogeeniseen vaikutukseen. Pertutsumabi aiheutti oligohydramnionia, viivästytti munuaisten kehitystä ja alkio-sikiökuolemia tiineillä cynomolgus-apinoilla. Markkinoille tulon jälkeen trastutsumabia saaneilla raskaana olevilla naisilla on raportoitu oligohydramnionin tapauksia, joista osa on liittynyt sikiön kuolemaan johtavaan keuhkojen hypoplasiaan. Näistä syistä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän, raittiuden) käyttämisestä ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja (hyväksytty laitoksen arviointilautakunnan tai riippumattoman eettisen komitean kanssa), joka on hankittu ennen mitä tahansa tutkimusmenettelyä, sillä tiedolla, että tutkittava voi peruuttaa sen milloin tahansa ilman rajoituksia.
• Kelpoisuuden edellyttämät laboratoriotutkimukset on suoritettava 14 päivän kuluessa ennen tutkimukseen tuloa. Perustason kasvaimen mittaukset on dokumentoitava testeistä 28 päivän kuluessa tutkimukseen saapumisesta. Muut ei-laboratoriotutkimukset on suoritettava 28 päivän kuluessa tutkimukseen saapumisesta.
• Tutkimuksen vaiheen 2 osalle; potilailla on oltava kudosta, josta voidaan tehdä biopsia, ja heidän on oltava valmiita tutkimusbiopsiaan.

Poissulkemiskriteerit: - Osallistujat, joilla on jokin seuraavista ehdoista seulonnassa, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen:

• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusagentteja.
• Osallistujat, jotka saavat mitä tahansa muuta syöpään kohdistettua samanaikaista hoitoa; kuten samanaikainen kemoterapia, sädehoito tai hormonihoito. Samanaikainen hoito bifosfonaateilla/denosumabilla on sallittua, mutta se tulee aloittaa ennen hoidon aloittamista tutkimuksessa.
• Aktiiviset aivometastaasit: Osallistujat, joilla on aiemmin diagnosoitu aivoetäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet hoidon loppuun vähintään kuukautta ennen ilmoittautumista, ovat neurologisesti stabiileja ja ovat toipuneet sädehoidon tai leikkauksen vaikutuksista.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat eribuliinimesylaatin, trastutsumabin tai pertutsumabin kemiallisesta tai biologisesta koostumuksesta vastaavista yhdisteistä, joita ei voida hallita esilääkityksen avulla.
• Osallistujat, jotka ovat aiemmin saaneet eribuliinimesylaattia, eivät ole oikeutettuja ilmoittautumaan vaiheen II osaan.
• Aiempi kemoterapia, kohdennettu hoito, hormonihoito tai sädehoito (mukaan lukien kaikki tutkittavat aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai henkilöt, jotka eivät ole toipuneet riittävästi haittatapahtumista (AE), jotka johtuvat yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista (pois lukien hiustenlähtö ja kuumat aallot). Huuhtelujakso ei ole välttämätön trastutsumabille (tai pertutsumabille, jos se on sovellettavissa sisäänkäynnistettyjen potilaiden kohdalla).
• Lähtötilanteen korjattu QT-aika > 470 ms.
• Aiempi neuropatia ≥ asteen 2 (NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) versio 4.0)
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, ei rajoittuen meneillään olevaan tai aktiiviseen infektioon, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista tai muut merkittävät sairaudet tai häiriöt, jotka tutkijan mielestä , sulkisi kohteen pois tutkimukseen osallistumisesta
• Oireinen sisäinen keuhkosairaus tai laaja kasvain keuhkoissa, mikä johtaa 2. asteen tai korkeampaan hengenahdistukseen levossa.
• Tällä hetkellä raskaana tai imetät. Kaikilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö β-ihmisen koriongonadotropiinia (β-Hcg) lähtötilanteessa [7 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta]). Hedelmällisessä iässä olevien naisten on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (esim. raittiutta, kohdunsisäistä laitetta, kaksoisestemenetelmää, kuten kondomi + siittiöitä tai kondomi + pallea spermisidillä, ehkäisyimplantti, suun kautta otettava ehkäisyvalmiste tai vasektomoitu kumppani, jolla on vahvistettu atsoospermia) koko tutkimusjakson ajan ja 30 päivän ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen. Ainoat kohteet, jotka vapautetaan tästä vaatimuksesta, ovat postmenopausaaliset naiset (määritellyt naiset, joilla on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta peräkkäin, sopivassa ikäryhmässä ilman muuta tunnettua tai epäiltyä ensisijaista syytä) tai henkilöt, jotka on steriloitu kirurgisesti tai jotka on muutoin todistettu steriileiksi (eli molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio leikkauksella vähintään 1 kuukausi ennen tutkimushoidon aloittamista, kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoistoleikkaus vähintään 1 kuukausi ennen tutkimushoidon aloittamista). Nykyiset meneillään olevat pertutsumabia sisältävät protokollat ​​ovat sisältäneet jatkuvan raskauden seurannan tutkimuksen aikana ja kuuden kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen antamisen jälkeen. Pertutsumabin pitkän puoliintumisajan vuoksi naisia ​​tulee varoittaa olemasta raskaaksi vähintään kuuteen kuukauteen hoidon päättymisen jälkeen.
• Henkilöt, joilla on ollut erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia, eivät ole tukikelpoisia lukuun ottamatta seuraavia olosuhteita. Henkilöt, joilla on aiemmin ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, ovat kelpoisia, jos he ovat olleet taudista vapaat vähintään 5 vuoden ajan ja heillä on tutkijan mukaan pieni riski pahanlaatuisen kasvaimen uusiutumiselle. Henkilöt, joilla on seuraavat syövät, ovat kelvollisia, jos ne on diagnosoitu ja hoidettu viimeisen 5 vuoden aikana: kohdunkaulan syöpä in situ ja ei-melanoomasyöpä ihossa.