Fas II-studie av eribulinmesylat, trastuzumab och pertuzumab hos kvinnor med metastaserad, inoperabel lokalt avancerad eller lokalt återkommande HER2-positiv bröstcancer

Inklusionskriterier:

Deltagare måste uppfylla följande kriterier vid screeningundersökning för att vara berättigade att delta i studien:

- Deltagarna måste ha invasiv primär tumör eller metastaserande vävnadsbekräftelse av human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2)-positiv status, definierad som närvaro av ett eller flera av följande kriterier: Överuttryck genom immunhistokemi (IHC) med poäng på 3+ OCH/ELLER HER2-genamplifiering (> 6 HER2-genkopior per kärna eller ett FISH-förhållande [HER2-genkopior till kromosom 17-signaler] på ≥ 2,0) Obs: Deltagare med ett negativt eller tvetydigt totalt resultat (FISH-kvot på <2,0 eller ≤ 6,0) HER2-genkopior per kärna) och IHC-färgningspoäng på 0, 1+, 2+ är inte kvalificerade för registrering.

• Deltagarna måste ha metastaserad, inoperabel lokalt avancerad eller lokalt återkommande HER2-positiv bröstcancer. För fas II-delen av studien krävs att deltagarna har en mätbar sjukdom, enligt definitionen i RECIST 1.1, som kan utvärderas exakt med datortomografi (CT) eller magnetisk resonans (MRT). Mätbar sjukdom definieras som: minst en lesion på >10 mm i den längsta diametern för en icke-lymfkörtel eller >15 mm i den korta diametern för en lymfkörtel som är seriellt mätbar enligt RECIST 1.1.criteria.1
• Deltagarna måste ha fått minst en rad kemoterapi för avancerad eller metastaserad bröstcancer och/eller återfall/progression under eller inom 6 månader efter avslutad neoadjuvant eller adjuvant trastuzumab. Tidigare pertuzumab är tillåtet i fas II-delen av studien.
• Deltagarna måste ha haft trastuzumab-behandling tidigare (antingen i adjuvant eller metastaserande miljö).
• Deltagarna måste vara minst 2 veckor borta från tidigare endokrin behandling, kemoterapi, strålbehandling eller annan cancerinriktad terapi (inklusive nya medel), med adekvat återhämtning av toxicitet till baslinjen, eller grad ≤1, med undantag för alopeci och värmevallningar . Deltagarna kan ha påbörjat behandling med bisfosfonat/denosumab innan protokollbehandlingen påbörjades. Behandling med bifosfonat/denosumab kan fortsätta under protokollbehandling. Sådana deltagare kommer att ha benskador som anses vara utvärderbara för progression. Tvättning för trastuzumab är inte nödvändig.
• Kvinnor och män, 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke.
• Deltagare måste ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 eller en Karnofsky Performance Scale (KP) 70 %.
• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:
• Absolut antal neutrofiler > 1 500/mcL
• Blodplättar > 75 000/mcL
• Hemoglobin >9g/dl
• Totalt bilirubin ≤2,0 X institutionell övre normalgräns
• Aspartataminotransferas (AST, SGOT)/ALT(Alanineaminotransferas, SGPT) ≤ 3 X institutionell ULN utan levermetastaser, eller ≤ 5 gånger institutionell övre gräns för normal (ULN) med levermetastaser (om levermetastaser ansågs vara orsaken till leverfunktionstester (LFT) abnormiteter)
• Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤3 x institutionell övre normalgräns Om total ALP är >3x institutionell övre gräns normal (i avsaknad av levermetastaser) eller >5x institutionell övre normalgräns (hos patienter med levermetastaser) OCH patienten är kända för att ha benmetastaser, bör ALP-isoenzym från levern användas för att bedöma leverfunktionen snarare än total ALP.
• Kreatinin 2,0 mg/dL eller kreatininclearance ≥50 ml/min.
• vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %, bestämt med radionukleoventilugram (RVG) (multi-gated acquisition-MUGA) eller ekokardiogram (ECHO) inom 60 dagar före initiering av protokollbehandling.
• Tillräcklig IV-tillgång
• Effekterna av eribulinmesylat, trastuzumab och pertuzumab på det växande mänskliga fostret är okända. Prekliniska data tydde på en teratogen effekt av eribulinmesylat. Pertuzumab orsakade oligohydramnios, försenad njurutveckling och embryo-fosterdöd hos gravida cynomolgusapor. Efter marknadsföring har fall av oligohydramnios, några associerade med fatal pulmonell hypoplasi hos fostret, rapporterats hos gravida kvinnor som fått trastuzumab. Av dessa skäl måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke (godkänt av institutionell granskningsnämnd eller oberoende etisk kommitté) som erhållits före varje studieförfarande, med förutsättningen att försökspersonen kan dra sig tillbaka när som helst utan fördomar.
• Laboratorietester som krävs för behörighet måste genomföras inom 14 dagar före studiestart. Baslinjetumörmätningar måste dokumenteras från tester inom 28 dagar efter att studien påbörjats. Övriga icke-laboratorieprov måste utföras inom 28 dagar från studiestart.
• För fas 2-delen av studien; patienter måste ha vävnad som är mottaglig för biopsi och måste vara villiga att genomgå forskningsbiopsi.

Uteslutningskriterier: - Deltagare som uppvisar något av följande villkor vid screening kommer inte att vara berättigade till antagning till studien:

• Deltagare som får andra studieagenter.
• Deltagare som får någon annan cancerriktad samtidig behandling; såsom samtidig kemoterapi, strålbehandling eller hormonbehandling. Samtidig behandling med bifosfonater/denosumab är tillåten men bör påbörjas innan behandlingen påbörjas i studien.
• Aktiva hjärnmetastaser: Deltagare med tidigare diagnostiserade hjärnmetastaser är berättigade om de har avslutat behandlingen minst en månad före inskrivningen, är neurologiskt stabila och har återhämtat sig från effekterna av strålbehandling eller kirurgi.
• Historik med allergisk reaktion tillskriven föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som eribulinmesylat, trastuzumab eller pertuzumab, som inte kan hanteras med premedicinering.
• Deltagare som tidigare fått eribulinmesylat är inte berättigade till inskrivning på fas II-delen.
• Tidigare kemoterapi, riktad terapi, hormonell terapi eller strålbehandling (inklusive eventuella prövningsmedel) inom 2 veckor före inträde i studien eller de som inte har återhämtat sig adekvat från biverkningar (AE) på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare (exklusive alopeci) och värmevallningar). En tvättningsperiod är inte nödvändig för trastuzumab (eller pertuzumab för inkörda patienter när så är tillämpligt).
• Ett baslinjekorrigerat QT-intervall på > 470 ms.
• Redan existerande neuropati ≥ grad 2 (NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0)
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller andra betydande sjukdomar eller störningar som enligt utredarens åsikt , skulle utesluta försökspersonen från att delta i studien
• Symtomatisk inneboende lungsjukdom eller omfattande tumörinblandning i lungorna, vilket resulterar i dyspné grad 2 eller högre i vila.
• För närvarande gravid eller ammar. Alla kvinnor måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter av β-humant koriongonadotropin (β-Hcg) vid baslinjebesöket [inom 7 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen]). Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda en medicinskt godtagbar preventivmetod (t.ex. abstinens, en intrauterin enhet, en dubbelbarriärmetod som kondom + spermiedödande medel eller kondom + diafragma med spermiedödande medel, ett preventivmedelsimplantat, ett oralt preventivmedel eller har en vasektomerad partner med bekräftad azoospermi) under hela studieperioden och i 30 dagar efter avslutad studiebehandling. De enda försökspersonerna som kommer att undantas från detta krav är postmenopausala kvinnor (definierade som kvinnor som har varit amenorroiska i minst 12 månader i följd, i lämplig åldersgrupp, utan annan känd eller misstänkt primär orsak) eller försökspersoner som har steriliserats kirurgiskt eller som på annat sätt har visat sig vara sterila (d.v.s. bilateral äggledarligation med operation minst 1 månad före studiestart, hysterektomi eller bilateral ooforektomi med operation minst 1 månad innan studiebehandlingen påbörjas). Nuvarande, pågående protokoll som innehåller pertuzumab har inkluderat kontinuerlig graviditetsövervakning under prövningen och i sex månader efter att den sista dosen av studieläkemedlet administrerats. På grund av den långa halveringstiden för pertuzumab bör kvinnor varnas för att inte bli gravida i minst sex månader efter avslutad behandling.
• Individer med en historia av olika maligniteter är inte berättigade förutom under följande omständigheter. Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 5 år och av utredaren bedöms ha låg risk för att den maligniteten ska återkomma. Individer med följande cancerformer är berättigade om de diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: livmoderhalscancer in situ och icke-melanom cancer i huden.