Badanie fazy II mesylanu erybuliny, trastuzumabu i pertuzumabu u kobiet z rakiem piersi z przerzutami, nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub miejscowo nawrotowym HER2-dodatnim rakiem piersi

Kryteria przyjęcia:

Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, uczestnicy muszą spełniać następujące kryteria badania przesiewowego:

- Uczestnicy muszą mieć potwierdzone w tkance inwazyjnej guza pierwotnego lub przerzuty status receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2)-dodatni, zdefiniowany jako obecność jednego lub więcej z następujących kryteriów: Nadekspresja metodą immunohistochemiczną (IHC) z wynikiem 3+ I/LUB amplifikacja genu HER2 (> 6 kopii genu HER2 na jądro lub stosunek FISH [kopie genu HER2 do sygnałów chromosomu 17] ≥ 2,0) Uwaga: Uczestnicy z ujemnym lub niejednoznacznym wynikiem ogólnym (stosunek FISH <2,0 lub ≤ 6,0 kopie genu HER2 na jądro) i wyniki barwienia IHC 0, 1+, 2+ nie kwalifikują się do rejestracji.

• Uczestnicy muszą mieć raka piersi z przerzutami, nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub miejscowo nawracającego raka piersi HER2-dodatniego. W przypadku fazy II badania wymagane jest, aby uczestnicy mieli mierzalną chorobę, zgodnie z definicją RECIST 1.1, którą można dokładnie ocenić za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI). Mierzalną chorobę definiuje się jako: co najmniej jedną zmianę o średnicy >10 mm w najdłuższej średnicy w przypadku węzła innego niż węzeł chłonny lub >15 mm w osi krótkiej w przypadku węzła chłonnego, którą można mierzyć seryjnie zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.1
• Uczestnicy muszą otrzymać co najmniej 1 linię chemioterapii z powodu zaawansowanego raka piersi lub raka piersi z przerzutami i/lub nawrotu/progresji w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia neoadjuwantowego lub uzupełniającego trastuzumabem. Dozwolone jest wcześniejsze podanie pertuzumabu w fazie II badania.
• Uczestnicy musieli wcześniej przejść terapię trastuzumabem (albo w leczeniu adjuwantowym, albo w leczeniu przerzutów).
• Uczestnicy muszą być co najmniej 2 tygodnie po wcześniejszej terapii hormonalnej, chemioterapii, radioterapii lub innej terapii ukierunkowanej na raka (w tym nowych leków), z odpowiednim powrotem toksyczności do stanu wyjściowego lub stopnia ≤1, z wyjątkiem łysienia i uderzeń gorąca . Uczestnicy mogli rozpocząć terapię bisfosfonianami/denosumabem przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem. Terapia bisfosfonianami/denosumabem może być kontynuowana podczas leczenia według protokołu. U takich uczestników zmiany kostne zostaną uznane za możliwe do oceny pod kątem progresji. Wymywanie trastuzumabu nie jest konieczne.
• Kobiety i mężczyźni, wiek 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody.
• Uczestnicy muszą mieć status sprawności 0-1 Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) lub Skalę Karnofsky'ego (KP) 70%.
• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:
• Bezwzględna liczba neutrofilów > 1500/ml
• Płytki krwi > 75 000/ml
• Hemoglobina >9g/dl
• Bilirubina całkowita ≤2,0 X górna granica normy w danej placówce
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST, SGOT)/ALT (aminotransferaza alaninowa, SGPT) ≤ 3 x GGN w danej placówce bez przerzutów do wątroby lub ≤ 5-krotnie górna granica normy (GGN) w placówce z przerzutami do wątroby (jeśli przerzuty do wątroby uznano za przyczynę testów czynnościowych wątroby (LFT) nieprawidłowości)
• Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤3 x górna granica normy w danej instytucji Jeśli całkowita ALP jest >3 x górna granica normy w danej instytucji (przy braku przerzutów do wątroby) lub >5 x górna granica normy w placówce (u pacjentów z przerzutami do wątroby) ORAZ pacjent jest wiadomo, że mają przerzuty do kości, wówczas do oceny czynności wątroby należy raczej użyć izoenzymu ALP wątroby niż całkowitego ALP.
• Kreatynina 2,0 mg/dl lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min.
• frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%, co określono za pomocą radionukleowentylogramu (RVG) (wielobramkowa akwizycja – MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem protokołu terapii.
• Odpowiedni dostęp IV
• Wpływ mesylanu erybuliny, trastuzumabu i pertuzumabu na rozwijający się ludzki płód jest nieznany. Dane przedkliniczne wskazywały na działanie teratogenne erybuliny mesylanu. Pertuzumab powodował małowodzie, opóźniony rozwój nerek oraz śmierć zarodka i płodu u ciężarnych małp cynomolgus. Po wprowadzeniu trastuzumabu do obrotu zgłaszano przypadki małowodzie, niektóre związane ze śmiertelną hipoplazją płuc płodu, u kobiet w ciąży otrzymujących trastuzumab. Z tych powodów kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody (zatwierdzonego przez instytucjonalną komisję rewizyjną lub niezależną komisję etyczną) uzyskanego przed jakąkolwiek procedurą badania, ze świadomością, że uczestnik może wycofać się w dowolnym momencie bez uszczerbku.
• Testy laboratoryjne wymagane do zakwalifikowania muszą zostać zakończone w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem badania. Wyjściowe pomiary guza muszą być udokumentowane z testów w ciągu 28 dni od włączenia do badania. Inne testy nielaboratoryjne należy wykonać w ciągu 28 dni od rozpoczęcia badania.
• W przypadku fazy 2 badania; pacjenci muszą mieć tkankę nadającą się do biopsji i muszą być chętni do poddania się biopsji badawczej.

Kryteria wykluczenia: - Uczestnicy, którzy podczas badania przesiewowego wykażą którykolwiek z poniższych warunków, nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu:

• Uczestnicy otrzymujący innych agentów badania.
• Uczestnicy otrzymujący inną równoległą terapię ukierunkowaną na raka; jak jednoczesna chemioterapia, radioterapia lub terapia hormonalna. Jednoczesne leczenie bifosfonianami/denosumabem jest dozwolone, ale należy je rozpocząć przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Aktywne przerzuty do mózgu: Uczestnicy z wcześniej zdiagnozowanymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli ukończyli leczenie co najmniej jeden miesiąc przed włączeniem, są stabilni neurologicznie i wyzdrowieli po radioterapii lub zabiegu chirurgicznym.
• Historia reakcji alergicznej przypisywana związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do mesylanu erybuliny, trastuzumabu lub pertuzumabu, których nie można opanować za pomocą premedykacji.
• Uczestnicy, którzy wcześniej otrzymywali mesylan erybuliny, nie kwalifikują się do udziału w części fazy II.
• Wcześniejsza chemioterapia, terapia celowana, hormonoterapia lub radioterapia (w tym wszelkie badane leki) w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania lub osoby, które nie wyzdrowiały odpowiednio po zdarzeniach niepożądanych (AE) z powodu środków podanych ponad 4 tygodnie wcześniej (z wyłączeniem łysienia i uderzenia gorąca). Okres wymywania nie jest konieczny w przypadku trastuzumabu (lub pertuzumabu w przypadku pacjentów docierających, jeśli ma to zastosowanie).
• Wyjściowo skorygowany odstęp QT > 470 ms.
• Istniejąca wcześniej neuropatia ≥ 2. stopnia (NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events, CTCAE) wersja 4.0)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania lub inne istotne choroby lub zaburzenia, które w opinii badacza , wykluczyłoby osobę z udziału w badaniu
• Objawowa wrodzona choroba płuc lub rozległe zajęcie płuc przez guz, powodujące duszność spoczynkową stopnia 2. lub wyższego.
• Obecnie w ciąży lub karmi piersią. Wszystkie kobiety muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/l lub równoważne jednostki β-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-Hcg) podczas wizyty początkowej [w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku]). Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowalnej metody antykoncepcji (np. partnera po wazektomii z potwierdzoną azoospermią) przez cały okres badania i przez 30 dni po przerwaniu leczenia badanym. Jedynymi osobami, które będą zwolnione z tego wymogu, są kobiety po menopauzie (zdefiniowane jako kobiety, które nie miały miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy, w odpowiedniej grupie wiekowej, bez innej znanej lub podejrzewanej pierwotnej przyczyny) lub osoby, które zostały wysterylizowane chirurgicznie lub u których w inny sposób udowodniono bezpłodność (tj. obustronne podwiązanie jajowodów z operacją co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem badanego leczenia, histerektomia lub obustronne wycięcie jajników z operacją co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem badanego leczenia). Obecne, trwające protokoły zawierające pertuzumab obejmowały ciągłe monitorowanie ciąży podczas badania i przez sześć miesięcy po podaniu ostatniej dawki badanego leku. Ze względu na długi okres półtrwania pertuzumabu kobiety należy ostrzec, aby nie zachodziły w ciążę przez co najmniej sześć miesięcy po zakończeniu leczenia.
• Osoby z historią różnych nowotworów złośliwych nie kwalifikują się, z wyjątkiem następujących okoliczności. Osoby z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli były wolne od choroby przez co najmniej 5 lat i zostały uznane przez badacza za osoby z niskim ryzykiem nawrotu tego nowotworu. Osoby z następującymi nowotworami kwalifikują się, jeśli zostały zdiagnozowane i leczone w ciągu ostatnich 5 lat: rak szyjki macicy in situ i nieczerniakowy rak skóry.