Fase II-studie van eribulinmesylaat, trastuzumab en pertuzumab bij vrouwen met gemetastaseerde, inoperabele lokaal gevorderde of lokaal recidiverende HER2-positieve borstkanker

Inclusiecriteria:

Deelnemers moeten bij het screeningsonderzoek aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

- Deelnemers moeten een invasieve primaire tumor of gemetastaseerde weefselbevestiging hebben van een positieve status voor humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2), gedefinieerd als de aanwezigheid van een of meer van de volgende criteria: Overexpressie door immunohistochemie (IHC) met een score van 3+ EN/OF HER2-genamplificatie (> 6 HER2-genkopieën per kern of een FISH-ratio [HER2-genkopieën tot chromosoom 17 signalen] van ≥ 2,0) Opmerking: deelnemers met een negatief of dubbelzinnig totaalresultaat (FISH-ratio van <2,0 of ≤ 6,0 HER2-genkopieën per kern) en IHC-kleuringsscores van 0, 1+, 2+ komen niet in aanmerking voor inschrijving.

• Deelnemers moeten gemetastaseerde, inoperabele lokaal gevorderde of lokaal recidiverende HER2-positieve borstkanker hebben. Voor het fase II-gedeelte van het onderzoek is vereist dat de deelnemers een meetbare ziekte hebben, zoals gedefinieerd door RECIST 1.1, die nauwkeurig kan worden beoordeeld op computertomografie (CT) of magnetische resonantie (MRI). Meetbare ziekte wordt gedefinieerd als: ten minste één laesie van >10 mm in de langste diameter voor een niet-lymfeklier of >15 mm in de korte-asdiameter voor een lymfeklier die serieel meetbaar is volgens RECIST 1.1.criteria.1
• Deelnemers moeten ten minste 1 lijn chemotherapie hebben gekregen voor gevorderde of gemetastaseerde borstkanker en/of terugval/progressie tijdens of binnen 6 maanden na voltooiing van neoadjuvante of adjuvante trastuzumab. Eerder pertuzumab is toegestaan ​​in het fase II-gedeelte van de studie.
• Deelnemers moeten eerder trastuzumab-therapie hebben gehad (in de adjuvante of metastatische setting).
• Deelnemers moeten minstens 2 weken verwijderd zijn van eerdere endocriene therapie, chemotherapie, radiotherapie of andere op kanker gerichte therapie (inclusief nieuwe middelen), met voldoende herstel van toxiciteit tot baseline, of graad ≤1, met uitzondering van alopecia en opvliegers . Het is mogelijk dat deelnemers begonnen zijn met bisfosfonaat/denosumab-therapie voorafgaand aan de start van de protocoltherapie. Bifosfonaat/denosumab-therapie kan worden voortgezet tijdens de protocolbehandeling. Dergelijke deelnemers zullen botlaesies hebben die als evalueerbaar worden beschouwd voor progressie. Washout voor trastuzumab is niet nodig.
• Vrouwen en mannen, 18 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming.
• Deelnemers moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1 of een Karnofsky Performance Scale (KP) 70% hebben.
• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:
• Absoluut aantal neutrofielen > 1.500/mcl
• Bloedplaatjes > 75.000/mcl
• Hemoglobine >9g/dl
• Totaal bilirubine ≤ 2,0 x institutionele bovengrens van normaal
• Aspartaat-aminotransferase (AST, SGOT)/ALT (Alanine-aminotransferase, SGPT) ≤ 3 x institutionele ULN zonder levermetastasen, of ≤ 5 keer institutionele bovengrens van normaal (ULN) met levermetastasen (als levermetastasen als oorzaak van leverfunctietesten worden beschouwd (LFT) afwijkingen)
• Alkalische fosfatase (ALP) ≤3 x institutionele bovengrens van normaal Als totaal ALP >3x institutionele bovengrens van normaal is (bij afwezigheid van levermetastase) of >5x institutionele bovengrens van normaal (bij proefpersonen met levermetastase) EN de proefpersoon is waarvan bekend is dat ze botmetastasen hebben, moet lever-ALP-iso-enzym worden gebruikt om de leverfunctie te beoordelen in plaats van totale ALP.
• Creatinine 2,0 mg/dL of creatinineklaring ≥50 ml/min.
• linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50%, zoals bepaald door radionucleoventilugrammen (RVG) (multi-gated acquisitie-MUGA) of echocardiogram (ECHO) binnen 60 dagen voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
• Adequate IV-toegang
• De effecten van eribulinemesylaat, trastuzumab en pertuzumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Preklinische gegevens wezen op een teratogeen effect van eribulinemesylaat. Pertuzumab veroorzaakte oligohydramnion, vertraagde nierontwikkeling en embryofoetale dood bij drachtige cynomolgusapen. In de postmarketingsetting zijn gevallen van oligohydramnion gemeld, sommige geassocieerd met fatale pulmonale hypoplasie van de foetus, bij zwangere vrouwen die trastuzumab kregen. Om deze redenen moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen (goedgekeurd door de Institutional Review Board of onafhankelijke ethische commissie) verkregen voorafgaand aan een studieprocedure, met dien verstande dat de proefpersoon zich op elk moment en zonder vooroordelen kan terugtrekken.
• Laboratoriumtests die vereist zijn om in aanmerking te komen, moeten binnen 14 dagen vóór deelname aan de studie worden voltooid. Baseline-tumormetingen moeten worden gedocumenteerd van tests binnen 28 dagen na aanvang van het onderzoek. Andere niet-laboratoriumtests moeten binnen 28 dagen na deelname aan de studie worden uitgevoerd.
• Voor het fase 2-gedeelte van de studie; patiënten moeten weefsel hebben dat vatbaar is voor biopsie en moeten bereid zijn onderzoeksbiopten te ondergaan.

Uitsluitingscriteria: - Deelnemers die bij de screening een van de volgende aandoeningen vertonen, komen niet in aanmerking voor toelating tot het onderzoek:

• Deelnemers die andere studiemiddelen ontvangen.
• Deelnemers die een andere op kanker gerichte gelijktijdige therapie krijgen; zoals gelijktijdige chemotherapie, radiotherapie of hormonale therapie. Gelijktijdige behandeling met bifosfonaten/denosumab is toegestaan, maar moet worden gestart voordat de behandeling in het onderzoek wordt gestart.
• Actieve hersenmetastasen: Deelnemers met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als ze de behandeling ten minste een maand voorafgaand aan inschrijving hebben voltooid, neurologisch stabiel zijn en herstellen van effecten van radiotherapie of chirurgie.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als eribulinemesylaat, trastuzumab of pertuzumab, die niet kunnen worden behandeld met premedicatie.
• Deelnemers die eerder eribulinemesylaat kregen, komen niet in aanmerking voor deelname aan het fase II-gedeelte.
• Eerdere chemotherapie, gerichte therapie, hormoontherapie of bestralingstherapie (inclusief eventuele onderzoeksgeneesmiddelen) binnen 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie of degenen die niet voldoende zijn hersteld van bijwerkingen (AE's) als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend (exclusief alopecia en opvliegers). Een wash-outperiode is niet nodig voor trastuzumab (of pertuzumab voor inlooppatiënten indien van toepassing).
• Een voor de basislijn gecorrigeerd QT-interval van > 470 ms.
• Reeds bestaande neuropathie ≥ graad 2 (NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 4.0)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of andere significante ziekten of stoornissen die, naar de mening van de onderzoeker, , zou de proefpersoon uitsluiten van deelname aan het onderzoek
• Symptomatische intrinsieke longziekte of uitgebreide tumorbetrokkenheid van de longen, resulterend in graad 2 of hoger kortademigheid in rust.
• Momenteel zwanger of borstvoeding. Alle vrouwtjes moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden β-humaan choriongonadotrofine (β-Hcg) bij het baselinebezoek [binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling]). Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een medisch aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. onthouding, een spiraaltje, een methode met dubbele barrière zoals condoom + zaaddodend middel of condoom + pessarium met zaaddodend middel, een anticonceptie-implantaat, een oraal anticonceptiemiddel of een gesteriliseerde partner met bevestigde azoöspermie) gedurende de gehele studieperiode en gedurende 30 dagen na stopzetting van de studiebehandeling. De enige proefpersonen die van deze vereiste zullen worden vrijgesteld, zijn postmenopauzale vrouwen (gedefinieerd als vrouwen die amenorroe hebben gehad gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden, in de juiste leeftijdsgroep, zonder andere bekende of vermoedelijke primaire oorzaak) of proefpersonen die chirurgisch of die anderszins bewezen onvruchtbaar zijn (d.w.z. bilaterale afbinding van de eileiders met operatie minstens 1 maand voor aanvang van de studiebehandeling, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie met operatie minstens 1 maand voor aanvang van de studiebehandeling). De huidige, lopende protocollen die pertuzumab bevatten, omvatten continue zwangerschapsmonitoring tijdens het onderzoek en gedurende zes maanden nadat de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is toegediend. Vanwege de lange halfwaardetijd van pertuzumab moeten vrouwen worden gewaarschuwd om gedurende ten minste zes maanden na voltooiing van de behandeling niet zwanger te worden.
• Personen met een voorgeschiedenis van verschillende maligniteiten komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden. Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze ten minste 5 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit. Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: baarmoederhalskanker in situ en niet-melanoomkanker van de huid.