Phase-II-Studie zu Eribulinmesylat, Trastuzumab und Pertuzumab bei Frauen mit metastasiertem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder lokal rezidivierendem HER2-positivem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

Die Teilnehmer müssen bei der Screening-Untersuchung die folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:

- Die Teilnehmer müssen eine invasive Primärtumor- oder Metastasierungsgewebebestätigung des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2) -positiver Status haben, definiert als Vorhandensein eines oder mehrerer der folgenden Kriterien: Überexpression durch Immunhistochemie (IHC) mit einer Punktzahl von 3+ UND/ODER HER2-Genamplifikation (> 6 HER2-Genkopien pro Zellkern oder ein FISH-Verhältnis [HER2-Genkopien zu Chromosom-17-Signalen] von ≥ 2,0) Hinweis: Teilnehmer mit einem negativen oder nicht eindeutigen Gesamtergebnis (FISH-Verhältnis von < 2,0 oder ≤ 6,0 HER2-Genkopien pro Zellkern) und IHC-Färbungs-Scores von 0, 1+, 2+ sind nicht teilnahmeberechtigt.

• Die Teilnehmer müssen metastasierten, inoperablen, lokal fortgeschrittenen oder lokal rezidivierenden HER2-positiven Brustkrebs haben. Für den Phase-II-Teil der Studie ist es erforderlich, dass die Teilnehmer eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben, die mittels Computertomographie (CT) oder Magnetresonanz (MRT) genau beurteilt werden kann. Eine messbare Erkrankung ist definiert als: mindestens eine Läsion von > 10 mm im längsten Durchmesser für einen Nicht-Lymphknoten oder > 15 mm im Kurzachsendurchmesser für einen Lymphknoten, die gemäß RECIST 1.1.Kriterien.1 seriell messbar ist
• Die Teilnehmer müssen während oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss von neoadjuvantem oder adjuvantem Trastuzumab mindestens 1 Chemotherapielinie gegen fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs und/oder Rückfall/Fortschritt erhalten haben. Im Phase-II-Teil der Studie ist vorheriges Pertuzumab erlaubt.
• Die Teilnehmer müssen zuvor eine Trastuzumab-Therapie erhalten haben (entweder im adjuvanten oder metastasierten Setting).
• Die Teilnehmer müssen mindestens 2 Wochen von einer vorherigen endokrinen Therapie, Chemotherapie, Strahlentherapie oder einer anderen krebsgerichteten Therapie (einschließlich neuartiger Wirkstoffe) entfernt sein, mit einer angemessenen Erholung der Toxizität auf den Ausgangswert oder Grad ≤ 1, mit Ausnahme von Alopezie und Hitzewallungen . Die Teilnehmer haben möglicherweise vor Beginn der Protokolltherapie mit einer Bisphosphonat-/Denosumab-Therapie begonnen. Die Biphosphonat/Denosumab-Therapie kann während der Protokollbehandlung fortgesetzt werden. Bei solchen Teilnehmern werden Knochenläsionen vorliegen, die für eine Progression auswertbar sind. Eine Auswaschung für Trastuzumab ist nicht erforderlich.
• Frauen und Männer im Alter von 18 Jahren zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
• Die Teilnehmer müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1 oder eine Karnofsky Performance Scale (KP) von 70 % haben.
• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/μl
• Blutplättchen > 75.000/μl
• Hämoglobin >9g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Aspartat-Aminotransferase (AST, SGOT)/ALT(Alanin-Aminotransferase, SGPT) ≤ 3-facher institutioneller ULN ohne Lebermetastasen oder ≤ 5-facher institutioneller oberer Normwert (ULN) mit Lebermetastasen (wenn Lebermetastasen als Ursache für Leberfunktionstests angesehen werden). (LFT) Anomalien)
• Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts Wenn Gesamt-ALP > 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ohne Lebermetastasen) oder > 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (bei Patienten mit Lebermetastasen) UND der Proband ist bekanntermaßen Knochenmetastasen haben, dann sollte das Leber-ALP-Isoenzym zur Beurteilung der Leberfunktion anstelle der Gesamt-ALP verwendet werden.
• Kreatinin 2,0 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min.
• linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 %, bestimmt durch Radionukleoventilugogramme (RVG) (Multi-Gated Acquisition-MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO) innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie.
• Angemessener IV-Zugang
• Die Wirkungen von Eribulinmesylat, Trastuzumab und Pertuzumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Präklinische Daten deuteten auf eine teratogene Wirkung von Eribulinmesylat hin. Pertuzumab verursachte bei trächtigen Cynomolgus-Affen Oligohydramnion, verzögerte Nierenentwicklung und embryofötalen Tod. Nach Markteinführung wurden bei schwangeren Frauen, die Trastuzumab erhielten, Fälle von Oligohydramnion berichtet, von denen einige mit tödlicher Lungenhypoplasie des Fötus einhergingen. Aus diesen Gründen müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Fähigkeit, ein schriftliches Einverständniserklärungsdokument (genehmigt vom Institutional Review Board oder einer unabhängigen Ethikkommission) zu verstehen und zu unterzeichnen, das vor jedem Studienverfahren erhalten wurde, mit dem Verständnis, dass der Proband jederzeit unbeschadet zurücktreten kann.
• Die für die Eignung erforderlichen Labortests müssen innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn abgeschlossen sein. Baseline-Tumormessungen müssen aus Tests innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt dokumentiert werden. Andere Nicht-Labortests müssen innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt durchgeführt werden.
• Für den Phase-2-Teil der Studie; Patienten müssen biopsiefähiges Gewebe haben und bereit sein, sich einer Forschungsbiopsie zu unterziehen.

Ausschlusskriterien: - Teilnehmer, die beim Screening eine der folgenden Bedingungen aufweisen, sind nicht zur Zulassung zur Studie berechtigt:

• Teilnehmer, die andere Studienmittel erhalten.
• Teilnehmer, die eine andere krebsgerichtete gleichzeitige Therapie erhalten; wie begleitende Chemotherapie, Strahlentherapie oder Hormontherapie. Eine gleichzeitige Behandlung mit Biphosphonaten/Denosumab ist zulässig, sollte jedoch vor Beginn der Studienbehandlung begonnen werden.
• Aktive Hirnmetastasen: Teilnehmer mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie die Behandlung mindestens einen Monat vor der Einschreibung abgeschlossen haben, neurologisch stabil sind und sich von den Folgen einer Strahlentherapie oder Operation erholt haben.
• Anamnestisch bekannte allergische Reaktionen auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Eribulinmesylat, Trastuzumab oder Pertuzumab, die nicht durch eine Prämedikation behandelt werden können.
• Teilnehmer, die zuvor Eribulinmesylat erhalten haben, sind nicht für die Einschreibung in den Phase-II-Teil berechtigt.
• Vorherige Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, Hormontherapie oder Strahlentherapie (einschließlich aller Prüfsubstanzen) innerhalb von 2 Wochen vor Eintritt in die Studie oder diejenigen, die sich nicht ausreichend von unerwünschten Ereignissen (AEs) erholt haben aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden (ausgenommen Alopezie und Hitzewallungen). Eine Auswaschphase ist für Trastuzumab (oder gegebenenfalls Pertuzumab für Run-in-Patienten) nicht erforderlich.
• Ein grundlinienkorrigiertes QT-Intervall von > 470 ms.
• Vorbestehende Neuropathie ≥ Grad 2 (NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0)
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, oder andere signifikante Erkrankungen oder Störungen, die nach Ansicht des Prüfarztes auftreten , würde den Probanden von der Teilnahme an der Studie ausschließen
• Symptomatische intrinsische Lungenerkrankung oder ausgedehnte Tumorbeteiligung der Lunge, die zu Ruhedyspnoe Grad 2 oder höher führt.
• Derzeit schwanger oder stillend. Alle Frauen müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von β-humanem Choriongonadotropin (β-Hcg) beim Baseline-Besuch [innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung]). Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer medizinisch akzeptablen Verhütungsmethode (z vasektomierter Partner mit bestätigter Azoospermie) während des gesamten Studienzeitraums und für 30 Tage nach Absetzen der Studienbehandlung. Die einzigen Probanden, die von dieser Anforderung ausgenommen sind, sind postmenopausale Frauen (definiert als Frauen, die mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate in der entsprechenden Altersgruppe ohne andere bekannte oder vermutete primäre Ursache amenorrhoisch waren) oder Probanden, die chirurgisch sterilisiert wurden oder die ansonsten nachweislich steril sind (d. h. bilaterale Tubenligatur mit Operation mindestens 1 Monat vor Beginn der Studienbehandlung, Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie mit Operation mindestens 1 Monat vor Beginn der Studienbehandlung). Aktuelle, laufende Protokolle, die Pertuzumab enthalten, beinhalten eine kontinuierliche Überwachung der Schwangerschaft während der Studie und für sechs Monate nach Verabreichung der letzten Dosis des Studienmedikaments. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Pertuzumab sollten Frauen davor gewarnt werden, für mindestens sechs Monate nach Abschluss der Behandlung schwanger zu werden.
• Personen mit einer Vorgeschichte unterschiedlicher Malignität sind mit Ausnahme der folgenden Umstände nicht förderfähig. Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei sind und nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen. Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Gebärmutterhalskrebs in situ und nicht-melanozytärer Hautkrebs.