Studio di fase II su eribulina mesilato, trastuzumab e pertuzumab in donne con carcinoma mammario metastatico, non resecabile localmente avanzato o localmente ricorrente HER2-positivo

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri durante l'esame di screening per poter partecipare allo studio:

- I partecipanti devono avere tumore primario invasivo o conferma tissutale metastatica dello stato positivo del recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2), definito come presenza di uno o più dei seguenti criteri: sovraespressione mediante immunoistochimica (IHC) con punteggio di 3+ E/O amplificazione del gene HER2 (> 6 copie del gene HER2 per nucleo o rapporto FISH [segnali del gene HER2 copiato sul cromosoma 17] ≥ 2,0) Nota: partecipanti con un risultato complessivo negativo o equivoco (rapporto FISH <2,0 o ≤ 6,0) copie del gene HER2 per nucleo) e punteggi di colorazione IHC di 0, 1+, 2+ non sono idonei per l'arruolamento.

• I partecipanti devono avere un carcinoma mammario HER2-positivo metastatico, non resecabile localmente avanzato o localmente ricorrente. Per la parte di fase II dello studio, è necessario che i partecipanti abbiano una malattia misurabile, come definita da RECIST 1.1, che possa essere accuratamente valutata mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI). La malattia misurabile è definita come: almeno una lesione di >10 mm nel diametro più lungo per un non linfonodo o >15 mm nel diametro dell'asse corto per un linfonodo che è misurabile in serie secondo i criteri RECIST 1.1.1.
• I partecipanti devono aver ricevuto almeno 1 linea di chemioterapia per carcinoma mammario avanzato o metastatico e/o recidiva/progressione durante o entro 6 mesi dal completamento del trastuzumab neoadiuvante o adiuvante. Il precedente pertuzumab è consentito nella fase II dello studio.
• I partecipanti devono aver avuto una precedente terapia con trastuzumab (in ambito adiuvante o metastatico).
• I partecipanti devono essere trascorsi almeno 2 settimane dalla precedente terapia endocrina, chemioterapia, radioterapia o altra terapia diretta contro il cancro (inclusi nuovi agenti), con un adeguato recupero della tossicità al basale o di grado ≤1, ad eccezione di alopecia e vampate di calore . I partecipanti potrebbero aver iniziato la terapia con bifosfonati/denosumab prima dell'inizio della terapia del protocollo. La terapia con bifosfonato/denosumab può continuare durante il trattamento del protocollo. Tali partecipanti avranno lesioni ossee considerate valutabili per la progressione. Il washout per trastuzumab non è necessario.
• Donne e uomini, età 18 anni al momento del consenso informato.
• I partecipanti devono avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1 o una Karnofsky Performance Scale (KP) 70%.
• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL
• Piastrine > 75.000/mcL
• Emoglobina >9 g/dl
• Bilirubina totale ≤2,0 X limite superiore istituzionale del normale
• Aspartato aminotransferasi (AST, SGOT)/ALT (alanina aminotransferasi, SGPT) ≤ 3 volte l'ULN istituzionale senza metastasi epatiche o ≤ 5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN) con metastasi epatiche (se si ritiene che le metastasi epatiche siano causa di test di funzionalità epatica (LFT) anomalie)
• Fosfatasi alcalina (ALP) ≤3 x limite superiore istituzionale normale Se l'ALP totale è >3 volte limite superiore istituzionale normale (in assenza di metastasi epatiche) o >5 volte limite superiore istituzionale normale (in soggetti con metastasi epatiche) E il soggetto è noti per avere metastasi ossee, allora l'isoenzima ALP epatico dovrebbe essere utilizzato per valutare la funzionalità epatica piuttosto che l'ALP totale.
• Creatinina 2,0 mg/dL o clearance della creatinina ≥50 ml/min.
• frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%, come determinato da radionucleoventilugrammi (RVG) (acquisizione multi-gate-MUGA) o ecocardiogramma (ECHO) entro 60 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• Adeguato accesso IV
• Gli effetti di eribulina mesilato, trastuzumab e pertuzumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. I dati preclinici suggerivano un effetto teratogeno dell'eribulina mesilato. Pertuzumab ha causato oligoidramnios, sviluppo renale ritardato e morte embrio-fetale nelle scimmie cynomolgus gravide. Nel contesto post-marketing, sono stati segnalati casi di oligoidramnios, alcuni associati a ipoplasia polmonare fatale del feto, in donne in gravidanza trattate con trastuzumab. Per questi motivi le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto (approvato dal comitato di revisione istituzionale o comitato etico indipendente) ottenuto prima di qualsiasi procedura di studio, con la consapevolezza che il soggetto può ritirarsi in qualsiasi momento senza pregiudizio.
• I test di laboratorio richiesti per l'idoneità devono essere completati entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio. Le misurazioni basali del tumore devono essere documentate dai test entro 28 giorni dall'ingresso nello studio. Altri test non di laboratorio devono essere eseguiti entro 28 giorni dall'ingresso nello studio.
• Per la fase 2 dello studio; i pazienti devono avere tessuto suscettibile di biopsia e devono essere disposti a sottoporsi a biopsia di ricerca.

Criteri di esclusione: - I partecipanti che presentano una delle seguenti condizioni allo screening non saranno idonei per l'ammissione allo studio:

• - Partecipanti che ricevono altri agenti dello studio.
• - Partecipanti che ricevono qualsiasi altra terapia concomitante diretta contro il cancro; come chemioterapia concomitante, radioterapia o terapia ormonale. Il trattamento concomitante con bifosfonati/denosumab è consentito ma deve essere avviato prima di iniziare il trattamento nello studio.
• Metastasi cerebrali attive: i partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento almeno un mese prima dell'arruolamento, sono neurologicamente stabili e si sono ripresi dagli effetti della radioterapia o della chirurgia.
• Anamnesi di reazione allergica attribuita a composti di composizione chimica o biologica simile a eribulina mesilato, trastuzumab o pertuzumab, che non possono essere gestiti mediante premedicazione.
• I partecipanti che hanno ricevuto in precedenza eribulina mesilato non sono idonei per l'iscrizione alla porzione di fase II.
• Precedente chemioterapia, terapia mirata, terapia ormonale o radioterapia (inclusi eventuali agenti sperimentali) entro 2 settimane prima dell'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi adeguatamente da eventi avversi (AE) a causa di agenti somministrati più di 4 settimane prima (esclusa l'alopecia e vampate di calore). Non è necessario un periodo di washout per trastuzumab (o pertuzumab per i pazienti in rodaggio, se applicabile).
• Un intervallo QT corretto al basale > 470 ms.
• Neuropatia preesistente ≥ grado 2 (NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.0)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o altre malattie o disturbi significativi che, secondo l'opinione dello sperimentatore , escluderebbe il soggetto dalla partecipazione allo studio
• Malattia polmonare intrinseca sintomatica o esteso coinvolgimento tumorale dei polmoni, con conseguente dispnea a riposo di grado 2 o superiore.
• Attualmente in stato di gravidanza o allattamento. Tutte le donne devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di β-gonadotropina corionica umana (β-Hcg) alla visita basale [entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio]). Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico (ad esempio, l'astinenza, un dispositivo intrauterino, un metodo a doppia barriera come preservativo + spermicida o preservativo + diaframma con spermicida, un impianto contraccettivo, un contraccettivo orale o avere un partner vasectomizzato con azoospermia confermata) durante l'intero periodo di studio e per 30 giorni dopo l'interruzione del trattamento in studio. Gli unici soggetti che saranno esentati da questo requisito sono le donne in postmenopausa (definite come donne che sono state amenorroiche per almeno 12 mesi consecutivi, nella fascia di età appropriata, senza altra causa primaria nota o sospetta) o soggetti che sono stati sterilizzati chirurgicamente o che sono altrimenti dimostrati sterili (ad esempio, legatura delle tube bilaterale con intervento chirurgico almeno 1 mese prima dell'inizio del trattamento in studio, isterectomia o ovariectomia bilaterale con intervento chirurgico almeno 1 mese prima dell'inizio del trattamento in studio). Gli attuali protocolli in corso contenenti pertuzumab hanno incluso il monitoraggio continuo della gravidanza durante lo studio e per sei mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose del farmaco in studio. A causa della lunga emivita di pertuzumab, le donne devono essere avvertite di non iniziare una gravidanza per almeno sei mesi dopo il completamento del trattamento.
• Gli individui con una storia di diversa malignità non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno 5 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno. Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: cancro cervicale in situ e cancro della pelle non melanoma.