Estudo de Fase II de Mesilato de Eribulina, Trastuzumabe e Pertuzumabe em Mulheres com Câncer de Mama HER2-positivo metastático, localmente avançado ou localmente recorrente

Critério de inclusão:

Os participantes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar do estudo:

- Os participantes devem ter tumor primário invasivo ou confirmação de tecido metastático de receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) positivo, definido como presença de um ou mais dos seguintes critérios: Superexpressão por imuno-histoquímica (IHC) com pontuação de 3+ Amplificação do gene AND/OR HER2 (> 6 cópias do gene HER2 por núcleo ou uma proporção FISH [cópias do gene HER2 para sinais do cromossomo 17] de ≥ 2,0) Nota: Participantes com resultado geral negativo ou duvidoso (relação FISH <2,0 ou ≤ 6,0 cópias do gene HER2 por núcleo) e pontuações de coloração IHC de 0, 1+, 2+ não são elegíveis para inscrição.

• Os participantes devem ter câncer de mama metastático, irressecável localmente avançado ou localmente recorrente HER2 positivo. Para a fase II do estudo, é necessário que os participantes tenham doença mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1, que pode ser avaliada com precisão por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI). Doença mensurável é definida como: pelo menos uma lesão de > 10 mm no diâmetro mais longo para um linfonodo não linfático ou > 15 mm no diâmetro do eixo curto para um linfonodo que é mensurável em série de acordo com RECIST 1.1.criteria.1
• Os participantes devem ter recebido pelo menos 1 linha de quimioterapia para câncer de mama avançado ou metastático e/ou recaída/progredida durante ou dentro de 6 meses após a conclusão do trastuzumabe neoadjuvante ou adjuvante. O pertuzumab prévio é permitido na fase II do ensaio.
• Os participantes devem ter feito terapia anterior com trastuzumabe (no cenário adjuvante ou metastático).
• Os participantes devem ter pelo menos 2 semanas de terapia endócrina anterior, quimioterapia, radioterapia ou outra terapia direcionada ao câncer (incluindo novos agentes), com recuperação adequada da toxicidade para a linha de base ou grau ≤1, com exceção de alopecia e ondas de calor . Os participantes podem ter iniciado a terapia com bisfosfonatos/denosumabe antes do início da terapia de protocolo. A terapia com bifosfonato/denosumabe pode continuar durante o tratamento do protocolo. Tais participantes terão lesões ósseas consideradas avaliáveis ​​para progressão. Washout para trastuzumabe não é necessário.
• Mulheres e homens, com 18 anos de idade no momento do consentimento informado.
• Os participantes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 ou uma Escala de Desempenho de Karnofsky (KP) 70%.
• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:
• Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/mcL
• Plaquetas > 75.000/mcL
• Hemoglobina >9g/dl
• Bilirrubina total ≤2,0 X limite superior institucional do normal
• Aspartato Aminotransferase (AST, SGOT)/ALT(Alanina Aminotransferase, SGPT) ≤ 3 X LSN institucional sem metástases hepáticas, ou ≤ 5 vezes o limite superior normal institucional (LSN) com metástases hepáticas (se as metástases hepáticas forem consideradas a causa dos testes de função hepática (LFT) anormalidades)
• Fosfatase alcalina (ALP) ≤3 x limite superior institucional do normal Se ALP total for >3x limite superior institucional normal (na ausência de metástase hepática) ou >5x limite superior institucional normal (em indivíduos com metástase hepática) E o indivíduo é conhecido por ter metástases ósseas, então a isoenzima ALP hepática deve ser usada para avaliar a função hepática em vez da ALP total.
• Creatinina 2,0 mg/dL ou depuração de creatinina ≥50 mL/min.
• fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50%, conforme determinado por radionucleoventilogramas (RVG) (aquisição multi-gated-MUGA) ou ecocardiograma (ECO) dentro de 60 dias antes do início da terapia de protocolo.
• Acesso IV adequado
• Os efeitos do mesilato de eribulina, trastuzumabe e pertuzumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Os dados pré-clínicos sugeriram um efeito teratogénico do mesilato de eribulina. Pertuzumab causou oligoidrâmnio, retardo no desenvolvimento renal e mortes embriofetais em macacas cynomolgus grávidas. No cenário pós-comercialização, casos de oligoidrâmnio, alguns associados a hipoplasia pulmonar fatal do feto, foram relatados em mulheres grávidas recebendo trastuzumabe. Por essas razões, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito (aprovado pelo conselho de revisão institucional ou comitê de ética independente) obtido antes de qualquer procedimento do estudo, com o entendimento de que o sujeito pode desistir a qualquer momento sem prejuízo.
• Os testes de laboratório necessários para elegibilidade devem ser concluídos até 14 dias antes da entrada no estudo. As medições basais do tumor devem ser documentadas a partir de testes dentro de 28 dias após a entrada no estudo. Outros testes não laboratoriais devem ser realizados dentro de 28 dias após a entrada no estudo.
• Para a parte da Fase 2 do estudo; os pacientes devem ter tecido passível de biópsia e devem estar dispostos a se submeter a uma biópsia de pesquisa.

Critérios de exclusão: - Os participantes que apresentarem qualquer uma das seguintes condições na triagem não serão elegíveis para admissão no estudo:

• Participantes recebendo quaisquer outros agentes do estudo.
• Participantes recebendo qualquer outra terapia concomitante direcionada ao câncer; como quimioterapia concomitante, radioterapia ou terapia hormonal. O tratamento concomitante com bifosfonatos/denosumabe é permitido, mas deve ser iniciado antes de iniciar o tratamento no estudo.
• Metástases cerebrais ativas: Os participantes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem concluído o tratamento pelo menos um mês antes da inscrição, estiverem neurologicamente estáveis ​​e se recuperarem dos efeitos da radioterapia ou cirurgia.
• História de reação alérgica atribuída a compostos de composição química ou biológica semelhante ao mesilato de eribulina, trastuzumabe ou pertuzumabe, que não podem ser controlados por pré-medicação.
• Os participantes que receberam mesilato de eribulina anteriormente não são elegíveis para inscrição na fase II.
• Quimioterapia anterior, terapia direcionada, terapia hormonal ou radioterapia (incluindo quaisquer agentes em investigação) dentro de 2 semanas antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram adequadamente de eventos adversos (EAs) devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes (excluindo alopecia e ondas de calor). Um período de washout não é necessário para trastuzumabe (ou pertuzumabe para pacientes run-in, quando aplicável).
• Um intervalo QT corrigido na linha de base de > 470 ms.
• Neuropatia pré-existente ≥ grau 2 (NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) Versão 4.0)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, sem limitação, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou outras doenças ou distúrbios significativos que, na opinião do investigador , excluiria o sujeito de participar do estudo
• Doença pulmonar intrínseca sintomática ou envolvimento tumoral extenso dos pulmões, resultando em dispneia de grau 2 ou superior em repouso.
• Atualmente grávida ou amamentando. Todas as mulheres devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de β-Gonadotrofina Coriônica Humana (β-Hcg) na visita inicial [dentro de 7 dias da primeira dose do tratamento do estudo]). Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo clinicamente aceitável (por exemplo, abstinência, um dispositivo intrauterino, um método de barreira dupla, como preservativo + espermicida ou preservativo + diafragma com espermicida, um implante contraceptivo, um contraceptivo oral ou ter um parceiro vasectomizado com azoospermia confirmada) durante todo o período do estudo e por 30 dias após a descontinuação do tratamento do estudo. Os únicos sujeitos que estarão isentos deste requisito são mulheres na pós-menopausa (definidas como mulheres que estiveram amenorréicas por pelo menos 12 meses consecutivos, na faixa etária apropriada, sem outra causa primária conhecida ou suspeita) ou sujeitos que foram esterilizados cirurgicamente ou que são comprovadamente estéreis (ou seja, laqueadura bilateral com cirurgia pelo menos 1 mês antes do início do tratamento do estudo, histerectomia ou ooforectomia bilateral com cirurgia pelo menos 1 mês antes do início do tratamento do estudo). Os protocolos atuais e em andamento contendo pertuzumab incluíram monitoramento contínuo da gravidez durante o estudo e por seis meses após a administração da última dose do medicamento do estudo. Devido à meia-vida longa do pertuzumabe, as mulheres devem ser alertadas para não engravidar por pelo menos seis meses após o término do tratamento.
• Indivíduos com histórico de malignidade diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 5 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: câncer cervical in situ e câncer de pele não melanoma.