Исследование II фазы эрибулина мезилата, трастузумаба и пертузумаба у женщин с метастатическим, нерезектабельным местнораспространенным или местно-рецидивирующим HER2-положительным раком молочной железы

Критерии включения:

Участники должны соответствовать следующим критериям скринингового обследования, чтобы иметь право на участие в исследовании:

- Участники должны иметь инвазивную первичную опухоль или метастатическую ткань, подтвержденную положительным статусом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), определяемым как наличие одного или нескольких из следующих критериев: избыточная экспрессия с помощью иммуногистохимии (IHC) с оценкой 3+ И/ИЛИ амплификация гена HER2 (> 6 копий гена HER2 на ядро ​​или отношение FISH [копий гена HER2 к сигналам хромосомы 17] ≥ 2,0) Примечание: участники с отрицательным или сомнительным общим результатом (отношение FISH <2,0 или ≤ 6,0 копий гена HER2 на ядро) и оценки окрашивания IHC 0, 1+, 2+ не подходят для зачисления.

• У участников должен быть метастатический, нерезектабельный местно-распространенный или местно-рецидивирующий HER2-положительный рак молочной железы. Для фазы II исследования требуется, чтобы у участников было измеримое заболевание, как определено в RECIST 1.1, которое можно точно оценить с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Поддающееся измерению заболевание определяется как: по крайней мере одно поражение >10 мм в наибольшем диаметре для нелимфатического узла или >15 мм в диаметре по короткой оси для лимфатического узла, которое серийно измеряется в соответствии с критериями RECIST 1.1.1.
• Участники должны пройти как минимум 1 курс химиотерапии по поводу распространенного или метастатического рака молочной железы и/или рецидива/прогрессирования во время или в течение 6 месяцев после завершения неоадъювантной или адъювантной терапии трастузумабом. Предварительный прием пертузумаба допускается в рамках фазы II исследования.
• Участники должны были пройти предшествующую терапию трастузумабом (в адъювантной или метастатической терапии).
• Участники должны быть не менее 2 недель после предшествующей эндокринной терапии, химиотерапии, лучевой терапии или другой противораковой терапии (включая новые агенты) с адекватным восстановлением токсичности до исходного уровня или степени ≤1, за исключением алопеции и приливов. . Участники могли начать терапию бисфосфонатами/деносумабом до начала протокольной терапии. Терапия бифосфонатами/деносумабом может продолжаться во время лечения по протоколу. Такие участники будут иметь поражения костей, которые считаются оцениваемыми для прогрессирования. Вымывание трастузумаба не требуется.
• Женщины и мужчины, возраст 18 лет на момент информированного согласия.
• Участники должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1 или шкалу эффективности Карновского (KP) 70%.
• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
• Тромбоциты > 75 000/мкл
• Гемоглобин >9 г/дл
• Общий билирубин ≤2,0 X установленный верхний предел нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ, SGOT)/АЛТ (аланинаминотрансфераза, SGPT) ≤ 3 X ВГН учреждения без метастазов в печени или ≤ 5 раз выше верхнего предела нормы учреждения (ВГН) с метастазами в печени (если метастазы в печень считаются причиной функциональных проб печени) (LFT) аномалии)
• Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤3-кратный верхний предел нормы в стационаре Если общая ЩФ >3-кратно превышает верхний предел установленной нормы (при отсутствии метастазов в печень) или >5-кратно превышает верхний предел установленной нормы (у субъектов с метастазами в печень) И субъект известно наличие костных метастазов, то для оценки функции печени следует использовать изофермент ЩФ печени, а не общий ЩФ.
• Креатинин 2,0 мг/дл или клиренс креатинина ≥50 мл/мин.
• фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50%, определяемая с помощью радионуклеовентилюграммы (РВГ) (мульти-гейтное получение данных — MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО) в течение 60 дней до начала протокольной терапии.
• Адекватный внутривенный доступ
• Влияние эрибулина мезилата, трастузумаба и пертузумаба на развивающийся плод человека неизвестно. Доклинические данные свидетельствовали о тератогенном эффекте мезилата эрибулина. Пертузумаб вызывал олигогидрамнион, задержку развития почек и гибель эмбрионов и плодов у беременных яванских макаков. В пострегистрационном периоде у беременных женщин, получавших трастузумаб, были зарегистрированы случаи маловодия, некоторые из которых были связаны с фатальной гипоплазией легких плода. По этим причинам женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии (одобренный Институциональным наблюдательным советом или независимым комитетом по этике), полученный до любой процедуры исследования, с пониманием того, что субъект может отказаться в любое время без ущерба.
• Лабораторные тесты, необходимые для получения права на участие, должны быть выполнены в течение 14 дней до начала исследования. Исходные измерения опухоли должны быть задокументированы по результатам тестов в течение 28 дней после включения в исследование. Другие нелабораторные тесты должны быть выполнены в течение 28 дней после начала исследования.
• Для фазы 2 исследования; у пациентов должна быть ткань, поддающаяся биопсии, и они должны быть готовы пройти исследовательскую биопсию.

Критерии исключения: - Участники, у которых при скрининге проявляются какие-либо из следующих условий, не будут допущены к участию в исследовании:

• Участники, получающие любые другие агенты исследования.
• Участники, получающие любую другую противораковую терапию; таких как одновременная химиотерапия, лучевая терапия или гормональная терапия. Одновременное лечение бифосфонатами/деносумабом разрешено, но его следует начинать до начала лечения в рамках исследования.
• Активные метастазы в головной мозг: Участники с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение по крайней мере за один месяц до регистрации, неврологически стабильны и восстановились после последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства.
• Аллергическая реакция в анамнезе, связанная с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с эрибулина мезилатом, трастузумабом или пертузумабом, которые не поддаются премедикации.
• Участники, которые ранее получали эрибулина мезилат, не имеют права на регистрацию в части фазы II.
• Предшествующая химиотерапия, таргетная терапия, гормональная терапия или лучевая терапия (включая любые исследуемые агенты) в течение 2 недель до включения в исследование или те, кто не оправился адекватно от нежелательных явлений (НЯ) из-за препаратов, введенных более чем за 4 недели до этого (исключая алопецию). и приливы). Период вымывания не требуется для трастузумаба (или пертузумаба для вводных пациентов, когда это применимо).
• Базовый скорректированный интервал QT > 470 мс.
• Ранее существовавшая невропатия ≥ степени 2 (Общие критерии токсичности NCI для нежелательных явлений (CTCAE), версия 4.0)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования, или другие серьезные заболевания или расстройства, которые, по мнению исследователя, , исключит субъекта из участия в исследовании
• Симптоматическое внутреннее заболевание легких или обширное опухолевое поражение легких, приводящее к одышке 2 степени или выше в покое.
• В настоящее время беременна или кормит грудью. Все женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц β-хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) при исходном визите [в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата]). Женщины детородного возраста должны согласиться использовать приемлемый с медицинской точки зрения метод контрацепции (например, воздержание, внутриматочную спираль, метод двойного барьера, такой как презерватив + спермицид или презерватив + диафрагма со спермицидом, противозачаточный имплантат, оральный контрацептив или иметь вазэктомированный партнер с подтвержденной азооспермией) на протяжении всего периода исследования и в течение 30 дней после прекращения исследуемого лечения. Единственными субъектами, которые будут освобождены от этого требования, являются женщины в постменопаузе (определяемые как женщины с аменореей в течение не менее 12 месяцев подряд в соответствующей возрастной группе без другой известной или предполагаемой первичной причины) или субъекты, которые были стерилизованы хирургическим путем или у которых доказана стерильность в других отношениях (т. е. двусторонняя перевязка маточных труб с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до начала исследуемого лечения, гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия с хирургическим вмешательством не менее чем за 1 месяц до начала исследуемого лечения). Текущие текущие протоколы, содержащие пертузумаб, включают непрерывный мониторинг беременности во время исследования и в течение шести месяцев после введения последней дозы исследуемого препарата. Из-за длительного периода полувыведения пертузумаба женщин следует предупредить о том, что они не должны беременеть в течение как минимум шести месяцев после завершения лечения.
• Лица с историей различных злокачественных новообразований не имеют права, за исключением следующих обстоятельств. Лица с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие, если у них не было признаков заболевания в течение как минимум 5 лет и, по мнению исследователя, они имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования. Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: рак шейки матки in situ и немеланомный рак кожи.