Estudio de fase II de mesilato de eribulina, trastuzumab y pertuzumab en mujeres con cáncer de mama HER2 positivo metastásico, localmente avanzado o localmente recidivante irresecable

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar en el estudio:

- Los participantes deben tener un tumor primario invasivo o confirmación de tejido metastásico del estado positivo del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), definido como la presencia de uno o más de los siguientes criterios: Sobreexpresión por inmunohistoquímica (IHC) con puntuación de 3+ Y/O amplificación del gen HER2 (> 6 copias del gen HER2 por núcleo o una proporción FISH [copias del gen HER2 a señales del cromosoma 17] de ≥ 2,0) Nota: participantes con un resultado general negativo o equívoco (relación FISH de <2,0 o ≤ 6,0 copias del gen HER2 por núcleo) y puntuaciones de tinción IHC de 0, 1+, 2+ no son elegibles para la inscripción.

• Las participantes deben tener cáncer de mama HER2 positivo metastásico, no resecable, localmente avanzado o localmente recurrente. Para la parte de la fase II del estudio, se requiere que los participantes tengan una enfermedad medible, según lo define RECIST 1.1, que se puede evaluar con precisión en tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (IRM). La enfermedad medible se define como: al menos una lesión de >10 mm en el diámetro más largo para un ganglio no linfático o >15 mm en el diámetro del eje corto para un ganglio linfático que es medible en serie de acuerdo con los criterios RECIST 1.1.1
• Los participantes deben haber recibido al menos 1 línea de quimioterapia para el cáncer de mama avanzado o metastásico y/o en recaída/progreso durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del trastuzumab neoadyuvante o adyuvante. El pertuzumab previo está permitido en la fase II del ensayo.
• Los participantes deben haber recibido tratamiento previo con trastuzumab (ya sea en el entorno adyuvante o metastásico).
• Los participantes deben estar al menos 2 semanas antes de la terapia endocrina previa, quimioterapia, radioterapia u otra terapia dirigida contra el cáncer (incluidos los agentes nuevos), con una recuperación adecuada de la toxicidad al inicio o grado ≤1, con la excepción de la alopecia y los sofocos. . Los participantes pueden haber iniciado la terapia con bisfosfonatos/denosumab antes del inicio de la terapia del protocolo. La terapia con bifosfonato/denosumab puede continuar durante el tratamiento del protocolo. Dichos participantes tendrán lesiones óseas consideradas evaluables para la progresión. No es necesario el lavado para trastuzumab.
• Mujeres y hombres, mayores de 18 años al momento del consentimiento informado.
• Los participantes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1 o una Escala de rendimiento Karnofsky (KP) del 70 %.
• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mcL
• Plaquetas > 75.000/mcL
• Hemoglobina >9g/dl
• Bilirrubina total ≤2,0 X límite superior institucional de la normalidad
• Aspartato aminotransferasa (AST, SGOT)/ALT (alanina aminotransferasa, SGPT) ≤ 3 X ULN institucional sin metástasis hepáticas, o ≤ 5 veces el límite superior normal institucional (LSN) con metástasis hepáticas (si se considera que las metástasis hepáticas son la causa de las pruebas de función hepática anormalidades (LFT))
• Fosfatasa alcalina (ALP) ≤3 veces el límite superior normal institucional Si la ALP total es >3 veces el límite superior institucional normal (en ausencia de metástasis hepática) o >5 veces el límite superior institucional normal (en sujetos con metástasis hepática) Y el sujeto es se sabe que tiene metástasis óseas, entonces se debe usar la isoenzima ALP hepática para evaluar la función hepática en lugar de la ALP total.
• Creatinina 2,0 mg/dL o aclaramiento de creatinina ≥50 mL/min.
• fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 %, según lo determinado por radionucleoventilugramas (RVG) (adquisición multi-gated-MUGA) o ecocardiograma (ECHO) dentro de los 60 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• Acceso IV adecuado
• Se desconocen los efectos del mesilato de eribulina, trastuzumab y pertuzumab en el feto humano en desarrollo. Los datos preclínicos sugirieron un efecto teratogénico del mesilato de eribulina. Pertuzumab causó oligohidramnios, retraso en el desarrollo renal y muertes embriofetales en monos cynomolgus preñados. En el entorno posterior a la comercialización, se han notificado casos de oligohidramnios, algunos asociados con hipoplasia pulmonar fetal fatal en mujeres embarazadas que recibieron trastuzumab. Por estas razones, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito (aprobado por la junta de revisión institucional o el comité de ética independiente) obtenido antes de cualquier procedimiento de estudio, con el entendimiento de que el sujeto puede retirarse en cualquier momento sin perjuicio.
• Las pruebas de laboratorio requeridas para la elegibilidad deben completarse dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio. Las mediciones basales del tumor deben documentarse a partir de las pruebas dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio. Otras pruebas que no sean de laboratorio deben realizarse dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio.
• Para la parte de la Fase 2 del estudio; los pacientes deben tener tejido susceptible de biopsia y deben estar dispuestos a someterse a una biopsia de investigación.

Criterios de exclusión: - Los participantes que muestren cualquiera de las siguientes condiciones en la selección no serán elegibles para la admisión en el estudio:

• Participantes que reciben cualquier otro agente del estudio.
• Participantes que reciben cualquier otra terapia concurrente dirigida contra el cáncer; como la quimioterapia, la radioterapia o la terapia hormonal concurrentes. Se permite el tratamiento simultáneo con bifosfonatos/denosumab, pero debe iniciarse antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Metástasis cerebrales activas: los participantes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado el tratamiento al menos un mes antes de la inscripción, están neurológicamente estables y se han recuperado de los efectos de la radioterapia o la cirugía.
• Antecedentes de reacción alérgica atribuida a compuestos de composición química o biológica similar al mesilato de eribulina, trastuzumab o pertuzumab, que no pueda ser manejada con premedicación.
• Los participantes que recibieron previamente mesilato de eribulina no son elegibles para inscribirse en la parte de la fase II.
• Quimioterapia, terapia dirigida, terapia hormonal o radioterapia previas (incluidos los agentes en investigación) dentro de las 2 semanas anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se han recuperado adecuadamente de los eventos adversos (EA) debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes (excluyendo la alopecia y sofocos). No es necesario un período de lavado para trastuzumab (o pertuzumab para pacientes de preinclusión cuando corresponda).
• Un intervalo QT corregido de referencia de > 470 ms.
• Neuropatía preexistente ≥ grado 2 (Criterios comunes de toxicidad para eventos adversos (CTCAE) del NCI, versión 4.0)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio u otras enfermedades o trastornos significativos que, en opinión del investigador , excluiría al sujeto de participar en el estudio
• Enfermedad pulmonar intrínseca sintomática o compromiso tumoral extenso de los pulmones, que resulta en disnea en reposo de grado 2 o superior.
• Actualmente embarazada o amamantando. Todas las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de β-gonadotropina coriónica humana (β-Hcg) en la visita inicial [dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio]). Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptable (p. ej., abstinencia, un dispositivo intrauterino, un método de doble barrera como condón + espermicida o condón + diafragma con espermicida, un implante anticonceptivo, un anticonceptivo oral o tener un pareja vasectomizada con azoospermia confirmada) durante todo el período del estudio y durante los 30 días posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio. Los únicos sujetos que estarán exentos de este requisito son las mujeres posmenopáusicas (definidas como mujeres que han estado amenorreicas durante al menos 12 meses consecutivos, en el grupo de edad apropiado, sin otra causa primaria conocida o sospechada) o sujetos que han sido esterilizados quirúrgicamente o que de otro modo se haya demostrado que son estériles (es decir, ligadura de trompas bilateral con cirugía al menos 1 mes antes del inicio del tratamiento del estudio, histerectomía u ovariectomía bilateral con cirugía al menos 1 mes antes del inicio del tratamiento del estudio). Los protocolos actuales y en curso que contienen pertuzumab han incluido un control continuo del embarazo durante el ensayo y durante los seis meses posteriores a la administración de la última dosis del fármaco del estudio. Debido a la larga vida media de pertuzumab, se debe advertir a las mujeres que no queden embarazadas durante al menos seis meses después de finalizar el tratamiento.
• Las personas con antecedentes de malignidad diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias. Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 5 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: cáncer de cuello uterino in situ y cáncer de piel no melanoma.