Nilotinib/Ruxolitinb 治疗 TKI 耐药 Ph 白血病的 I/II 期研究

纳入标准：

1. 患者必须患有任何阶段的慢性粒细胞白血病（任何表型的 CP、AP 或 BP）或 Ph+ 急性淋巴细胞白血病。 Ph+ 染色体的确认可以在诊断时通过 PCR 测试通过 BCR/ABL 转录物的存在来代替。
2. 患者之前必须接受过 2 种或更多种治疗，包括伊马替尼、达沙替尼或其他研究药物，并且对这些药物有耐药性或不耐受性。 还包括先前接受过达沙替尼治疗且仅对达沙替尼耐药的 CML-CP 患者。 从治疗的最后日期到研究治疗的第一剂必须至少过去 2 周。 已连续接受尼罗替尼超过 4 周的患者将被排除在外。
3. 必须年满 18 岁。
4. 提供书面知情同意书。
5. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态 ≤ 2。
6. 最低预期寿命为 3 个月或更长时间。

7. 足够的器官肝肾功能：

   • 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN。 不适用于 < 3 级的孤立性高胆红素血症（例如，吉尔伯特病）患者；
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5x ULN 或 ≤ 5.0 x ULN（如果考虑为白血病）。
   • 肌酐≤ 2.5 毫克/分升。
   • 碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN 除非考虑为白血病；
   • 血清脂肪酶和淀粉酶≤ 1.5 x ULN
8. 正常血清水平 ≥ LLN（正常下限）或在研究药物首次给药前通过补充钾、镁和钙校正至正常范围内；
9. 有生育能力的女性患者必须同意使用双重避孕方法，并且在入组前 2 周内血清妊娠试验呈阴性。 如果男性患者与有生育能力的女性发生性行为，则必须使用有效的屏障避孕方法。 可接受的避孕方法包括避孕套、避孕贴、宫内节育器、带有杀精剂凝胶的隔膜，或通过手术绝育或绝经后的性伴侣。 绝经后定义为至少连续 12 个月没有月经。
10. 根据研究者的意见，有能力和愿意遵守研究程序和时间表。

排除标准：

1. 在接受首次剂量的 Ruxolitinib + Nilotinib 之前 7 天内接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗，之前接受过 Nilotinib 的患者除外，他们必须在接受首次剂量的 Ruxolitinib + Nilotinib 之前 4 周停用 Nilotinib。

   由于先前使用药物而未从 AE（脱发除外）中恢复（> NCI CTCAE，v. 4.03 分级）的患者。

2. 接受以下其他疗法的患者：

   • 对于 CP 和 AP 患者：

   在接受第一剂 Ruxolitinib + Nilotinib 之前的 2 周内接受过以下任何一项：

   • 羟基脲（首次给药后 7 天内）
   • 阿那格雷
   • 干扰素
   • 阿糖胞苷
   • 免疫疗法

   • 任何其他细胞毒性化疗、放疗或研究性治疗

     • 对于 BP 患者：

   在接受第一剂 Ruxolitinib + Nilotinib 之前的 2 周内接受过以下任何一项：

   • 羟基脲以外的化疗
   • 阿那格雷
   • 干扰素
   • 阿糖胞苷
   • 免疫疗法

   • 任何其他细胞毒性化疗、放疗或研究性治疗

     • 对于 Ph+ ALL 患者：

   在第一次服用 Ruxolitinib + Nilotinib 之前 2 周内接受过以下任何一种情况：

   • 皮质类固醇
   • 长春新碱
   • 羟基脲（首次给药后 7 天内）
   • 阿那格雷
   • 干扰素
   • 阿糖胞苷
   • 免疫疗法
   • 任何其他细胞毒性化疗、放疗或研究性治疗
3. 在接受第一剂 Ruxolitinib + Nilotinib 之前的 60 天内接受过自体或同种异体干细胞移植；任何正在进行的移植物抗宿主病 (GVHD) 或需要免疫抑制治疗的 GVHD 的证据。

4. 具有以下任何一项的患者：

   QT 延长 (QTc >450 ms) 或服用已知与尖端扭转型室性心动过速相关的药物，或可能延长 QT。

   长 QT 综合征或熟悉的长 QT 综合征病史 持续明显的心动过缓 (<50bpm) 在注册后 12 个月内经历过心肌梗塞

5. 需要与免疫抑制剂同时治疗，而不是为短期治疗开具的皮质类固醇。
6. 以前接受过 Ruxolitinib 治疗。
7. 如果 CML CP 患者在 MCyR 中，则他们被排除在外。
8. 患有 CML AP、CML BP 或 Ph+ ALL 的患者如果处于 MCyR 中，则被排除在外。
9. 细胞学或病理学证实患有活动性中枢神经系统 (CNS) 疾病。 如果 CNS 已通过记录的阴性腰椎穿刺清除，则 CNS 受累史本身并不是排他性的。 在没有临床 CNS 疾病的情况下，不需要腰椎穿刺。
10. 患有与 CML 或 Ph+ ALL 无关的严重或活动性心血管疾病或严重出血性疾病。
11. 有胰腺炎或酗酒史。
12. 患有不受控制的高甘油三酯血症（甘油三酯 >450 mg/dL）。
13. 患有吸收不良综合征或其他可能影响研究药物吸收的胃肠道疾病。

14. 开始研究药物前 2 周内骨髓储备不足的患者，如下所示：

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≤ 1000/µL。
    • 在没有生长因子、血小板生成因子或血小板输注的帮助下，血小板计数 < 125,000/µL。
15. 有任何血小板计数 < 50,000/µL 或 ANC < 500/µL 病史的患者，但在治疗骨髓增生性疾病或因任何其他原因进行细胞毒性治疗期间除外。
16. 开始研究药物前 2 周内凝血参数（PT、PTT、INR）≥ 1.5 ULN 的患者。
17. 在任何 TKI 治疗后发生 T315I、T315A Y253H、E255K/V 或 F359C/V 突变。
18. 具有 HLA 匹配供体且符合同种异体移植以治疗 CML 的患者。

19. 同时接受以下任何违禁药物治疗的患者：

    • JAK抑制剂
    • 除研究药物外的任何研究药物。 禁止在研究药物首次给药前 14 天或 6 个半衰期（以较长者为准）内使用此类药物
    • CYP3A4 的强效诱导剂和抑制剂 • 从第一次基线评估前 28 天开始，任何时候都不允许使用 HU、干扰素、沙利度胺、白消安、来那度胺、阿那格雷。
    • 不得使用造血生长因子受体激动剂（如促红细胞生成素 (Epo)、粒细胞集落刺激因子 (GCSF)、romiplostim、艾曲波帕），因为它们可能与脾脏增大有关。 在接受第一剂研究药物之前至少一个月内不得使用生长因子。