Badanie fazy I/II nad terapią nilotynibem/ruksolitynbem w białaczce Ph opornej na TKI

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą mieć przewlekłą białaczkę szpikową w dowolnej fazie (CP, AP lub BP dowolnego fenotypu) lub ostrą białaczkę limfoblastyczną Ph+. Potwierdzenie chromosomu Ph+ można zastąpić obecnością transkryptu BCR/ABL w teście PCR w momencie rozpoznania.
2. Pacjenci muszą być wcześniej leczeni i wykazywać oporność lub nietolerancję na 2 lub więcej linii leczenia, w tym imatynib, dazatynib lub inny badany lek. Uwzględniono również pacjentów z CML-CP, którzy byli wcześniej leczeni i byli oporni tylko na dazatynib. Od ostatniej daty leczenia do pierwszej dawki badanego leku muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie. Pacjenci, którzy otrzymywali nilotynib przez ponad 4 kolejne tygodnie, zostaną wykluczeni.
3. Musi mieć ukończone 18 lat.
4. Wyraź pisemną świadomą zgodę.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Minimalna oczekiwana długość życia 3 miesiące lub więcej.

7. Odpowiednie funkcje wątroby i nerek narządów:

   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN. Nie dotyczy pacjentów z izolowaną hiperbilirubinemią (np. chorobą Gilberta) stopnia < 3;
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 x GGN lub lub ≤ 5,0 x GGN, jeśli uważa się, że jest spowodowana białaczką.
   • Kreatynina ≤ 2,5 mg/dl.
   • Fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN, chyba że uważa się, że jest spowodowana białaczką;
   • Lipaza i amylaza w surowicy ≤ 1,5 x GGN
8. Normalne poziomy w surowicy ≥ DGN (dolna granica normy) lub skorygowane do normalnych granic za pomocą suplementów, przed pierwszą dawką badanego leku, potasu, magnezu i wapnia;
9. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie podwójnych metod antykoncepcji i uzyskać ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania. Pacjenci płci męskiej muszą stosować skuteczną mechaniczną metodę antykoncepcji, jeśli są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym. Dopuszczalne metody antykoncepcji to prezerwatywy, plaster antykoncepcyjny, wkładka wewnątrzmaciczna, diafragma z żelem plemnikobójczym lub partner seksualny, który jest sterylizowany chirurgicznie lub po menopauzie. Okres pomenopauzalny definiuje się jako co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez miesiączki.
10. Zdolność i chęć przestrzegania procedur i harmonogramu badania, w opinii Badacza.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymał leczenie inhibitorem kinazy tyrozynowej w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki ruksolitynibu + nilotynibu, z wyjątkiem pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali nilotynib, którzy musieli przerwać nilotynib 4 tygodnie przed otrzymaniem pierwszej dawki ruksolitynibu + nilotynibu.

   Pacjenci, którzy nie wyzdrowieli (> stopień 1 według NCI CTCAE, w. 4.03) z AE (z wyjątkiem łysienia) z powodu wcześniej podanych środków.

2. Pacjenci, którzy otrzymywali inne terapie w następujący sposób:

   • Dla pacjentów z CP i AP:

   Otrzymał którekolwiek z poniższych w ciągu 2 tygodni przed otrzymaniem pierwszej dawki ruksolitynibu + nilotynibu:

   • Hydroksymocznik (w ciągu 7 dni od pierwszej dawki)
   • anagrelid
   • interferon
   • cytarabina
   • immunoterapia

   • jakakolwiek inna cytotoksyczna chemioterapia, radioterapia lub terapia eksperymentalna

     • Dla pacjentów z BP:

   Otrzymał którekolwiek z poniższych w ciągu 2 tygodni przed otrzymaniem pierwszej dawki ruksolitynibu + nilotynibu:

   • chemioterapia inna niż hydroksymocznik
   • anagrelid
   • interferon
   • cytarabina
   • immunoterapia

   • jakakolwiek inna cytotoksyczna chemioterapia, radioterapia lub terapia eksperymentalna

     • Pacjenci z Ph+ ALL:

   Otrzymał którekolwiek z poniższych w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką ruksolitynibu + nilotynibu:

   • kortykosteroidy
   • winkrystyna
   • Hydroksymocznik (w ciągu 7 dni od pierwszej dawki)
   • anagrelid
   • interferon
   • cytarabina
   • immunoterapia
   • jakakolwiek inna cytotoksyczna chemioterapia, radioterapia lub terapia eksperymentalna
3. Przeszedł autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 60 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki ruksolitynibu + nilotynibu; wszelkie dowody trwającej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) lub GVHD wymagającej leczenia immunosupresyjnego.

4. Pacjenci z którymkolwiek z poniższych:

   Mają wydłużony odstęp QT (QTc >450 ms) lub przyjmują leki, o których wiadomo, że są związane z Torsades de Pointes lub potencjalnie wydłużają odstęp QT.

   Zespół długiego odstępu QT lub znana historia zespołu długiego odstępu QT Utrzymująca się znaczna bradykardia (<50 uderzeń na minutę) Przebyty zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy od rejestracji

5. Wymagają jednoczesnego leczenia lekami immunosupresyjnymi, innymi niż kortykosteroidy przepisane na krótki cykl terapii.
6. Byli wcześniej leczeni ruksolitynibem.
7. Pacjenci z CML CP są wykluczeni, jeśli są w MCyR.
8. Pacjenci z CML AP, CML BP lub Ph+ ALL są wykluczeni, jeśli są w MCyR.
9. Mają czynną chorobę ośrodkowego układu nerwowego (OUN), potwierdzoną badaniem cytologicznym lub patologicznym. Sama historia zajęcia OUN nie wyklucza, jeśli OUN został oczyszczony z udokumentowanym negatywnym nakłuciem lędźwiowym. W przypadku braku klinicznej choroby OUN nakłucie lędźwiowe nie jest wymagane.
10. Mają istotną lub czynną chorobę sercowo-naczyniową lub istotną skazę krwotoczną niezwiązaną z CML lub Ph+ ALL.
11. Masz historię zapalenia trzustki lub nadużywania alkoholu.
12. Masz niekontrolowaną hipertriglicerydemię (trójglicerydy >450 mg/dl).
13. Cierpią na zespół złego wchłaniania lub inną chorobę żołądkowo-jelitową, która może wpływać na wchłanianie badanego leku.

14. Pacjenci z niewystarczającą rezerwą szpiku kostnego w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku, na co wskazują:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC), czyli ≤ 1000/µl.
    • Liczba płytek krwi < 125 000/µl bez pomocy czynników wzrostu, czynników trombopoetycznych lub transfuzji płytek krwi.
15. Pacjenci z jakąkolwiek historią liczby płytek krwi < 50 000/µl lub ANC < 500/µl, z wyjątkiem leczenia choroby mieloproliferacyjnej lub leczenia cytotoksycznego z jakiegokolwiek innego powodu.
16. Pacjenci z parametrami krzepnięcia (PT, PTT, INR) ≥ 1,5 ULN w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
17. Opracował mutację T315I, T315A Y253H, E255K/V lub F359C/V po jakiejkolwiek terapii TKI.
18. Pacjenci z dawcą dopasowanym pod względem HLA i kwalifikujący się do allogenicznego przeszczepu w celu leczenia CML.

19. Pacjent leczony jednocześnie którymkolwiek z następujących zabronionych leków:

    • inhibitor JAK
    • Wszelkie badane leki inne niż badane leki. Stosowanie takich leków w ciągu 14 dni lub 6 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed podaniem pierwszej dawki badanego leku jest zabronione
    • Silne induktory i inhibitory CYP3A4• Stosowanie HU, interferonu, talidomidu, busulfanu, lenalidomidu, anagrelidu jest niedozwolone od 28 dni przed pierwszą oceną wyjściową.
    • Nie wolno stosować agonistów receptora hematopoetycznego czynnika wzrostu (np. erytropoetyna (Epo), czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (GCSF), romiplostym, eltrombopag), ponieważ mogą one powodować zwiększenie wielkości śledziony. Czynników wzrostu nie wolno stosować przez co najmniej jeden miesiąc przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku.