Fase I/II-studie av Nilotinib/Ruxolitinb-terapi for TKI-resistent ph-leukemi

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må ha kronisk myeloid leukemi i alle faser (CP, AP eller BP av en hvilken som helst fenotype) eller Ph+ akutt lymfatisk leukemi. Bekreftelsen av Ph+ kromosom kan erstattes med tilstedeværelsen av BCR/ABL-transkript ved PCR-test ved diagnose.
2. Pasienter må tidligere behandles med og være resistente, eller intolerante, mot 2 eller flere behandlingslinjer inkludert imatinib, dasatinib eller andre undersøkelsesmidler. Pasienter som har CML-CP som tidligere har vært behandlet med og kun er resistente mot dasatinib er også inkludert. Det må ha gått minst 2 uker fra siste behandlingsdato til første dose studiebehandling. Pasienter som har fått Nilotinib i mer enn 4 uker på rad vil bli ekskludert.
3. Må være ≥18 år gammel.
4. Gi skriftlig informert samtykke.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2.
6. Minimum forventet levetid på 3 måneder eller mer.

7. Tilstrekkelig organ lever- og nyrefunksjoner:

   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Gjelder ikke pasienter med isolert hyperbilirubinemi (f.eks. Gilberts sykdom) av grad < 3;
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5x ULN eller eller ≤ 5,0 x ULN hvis det vurderes på grunn av leukemi.
   • Kreatinin ≤ 2,5 mg/dL.
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN med mindre det vurderes på grunn av leukemi;
   • Serumlipase og amylase ≤ 1,5 x ULN
8. Normale serumnivåer ≥ LLN (nedre normalgrense) eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd av kalium, magnesium og kalsium før den første dosen av studiemedisinen;
9. Kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke doble prevensjonsmetoder og ha en negativ serumgraviditetstest innen 2 uker før registrering. Mannlige pasienter må bruke en effektiv barrieremetode for prevensjon dersom de er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder. Akseptable prevensjonsmetoder er kondomer, prevensjonsplaster, intrauterin enhet, membran med sæddrepende gel, eller en seksuell partner som er kirurgisk sterilisert eller postmenopausal. Postmenopausal er definert som minst 12 påfølgende måneder uten menstruasjon.
10. Evne og vilje til å overholde studieprosedyrer og tidsplan, etter etterforskerens mening.

Ekskluderingskriterier:

1. Fikk behandling med tyrosinkinasehemmere innen 7 dager før de fikk den første dosen Ruxolitinib+Nilotinib, med unntak av pasienter som tidligere har fått Nilotinib som må ha sluttet med Nilotinib 4 uker før de fikk den første dosen Ruxolitinib+Nilotinib.

   Pasienter som ikke har kommet seg (> grad 1 av NCI CTCAE, v. 4.03) fra AE (unntatt alopecia) på grunn av midler som tidligere er administrert.

2. Pasienter som mottok annen behandling som følger:

   • For CP- og AP-pasienter:

   Fikk noe av følgende innen 2 uker før første dose Ruxolitinib + Nilotinib:

   • Hydroxyurea (innen 7 dager etter første dose)
   • anagrelid
   • interferon
   • cytarabin
   • immunterapi

   • annen cytotoksisk kjemoterapi, strålebehandling eller undersøkelsesterapi

     • For BP-pasienter:

   Fikk noe av følgende innen 2 uker før første dose Ruxolitinib + Nilotinib:

   • annen kjemoterapi enn hydroksyurea
   • anagrelid
   • interferon
   • cytarabin
   • immunterapi

   • annen cytotoksisk kjemoterapi, strålebehandling eller undersøkelsesterapi

     • For Ph+ ALL-pasienter:

   Fikk noe av følgende innen 2 uker før første dose Ruxolitinib+Nilotinib:

   • kortikosteroider
   • vincristine
   • Hydroxyurea (innen 7 dager etter første dose)
   • anagrelid
   • interferon
   • cytarabin
   • immunterapi
   • annen cytotoksisk kjemoterapi, strålebehandling eller undersøkelsesterapi
3. Gjennomgikk autolog eller allogen stamcelletransplantasjon innen 60 dager før du fikk den første dosen Ruxolitinib+Nilotinib; noen bevis på pågående graft versus-host sykdom (GVHD), eller GVHD som krever immunsuppressiv terapi.

4. Pasienter med noen av følgende:

   Ha forlenget QT (QTc >450 ms) eller ta medisiner som er kjent for å være assosiert med Torsades de Pointes, eller potensielt forlenge QT.

   Langt QT-syndrom eller kjent historie med langt QT-syndrom Vedvarende signifikant bradikardi (<50 bpm) Opplevde et hjerteinfarkt innen 12 måneder etter registrering

5. Krever samtidig behandling med immunsuppressive midler, bortsett fra kortikosteroider som er foreskrevet for et kort behandlingsforløp.
6. Har tidligere blitt behandlet med Ruxolitinib.
7. Pasienter med CML CP ekskluderes hvis de er i MCyR.
8. Pasienter med CML AP, CML BP eller Ph+ ALL ekskluderes hvis de er i MCyR.
9. Har aktiv sentralnervesystem (CNS) sykdom som bevist av cytologi eller patologi. Selve historien om CNS-involvering er ikke ekskluderende hvis CNS har blitt renset med en dokumentert negativ lumbalpunksjon. I fravær av klinisk CNS-sykdom er lumbalpunksjon ikke nødvendig.
10. Har betydelig eller aktiv kardiovaskulær sykdom eller betydelig blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til KML eller Ph+ ALL.
11. Har en historie med pankreatitt eller alkoholmisbruk.
12. Har ukontrollert hypertriglyseridemi (triglyserider >450 mg/dL).
13. Har malabsorpsjonssyndrom eller annen gastrointestinal sykdom som kan påvirke absorpsjonen av studiemedikamentet.

14. Pasienter med utilstrekkelig benmargsreserve innen 2 uker før start av studiemedikamentet som vist ved:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) som er ≤ 1000/µL.
    • Blodplateantall som er < 125 000/µL uten hjelp av vekstfaktorer, trombopoietiske faktorer eller blodplatetransfusjoner.
15. Pasienter med en historie med blodplatetall < 50 000/µL eller ANC < 500/µL bortsett fra under behandling for en myeloproliferativ lidelse eller behandling med cytotoksisk terapi av andre grunner.
16. Pasienter med koagulasjonsparametre (PT, PTT, INR) ≥ 1,5 ULN innen 2 uker før oppstart av studiemedisin.
17. Utviklet T315I, T315A Y253H, E255K/V eller F359C/V mutasjon etter en hvilken som helst TKI-terapi.
18. Pasienter med HLA matchet donor og kvalifisert for allogen transplantasjon for CML-behandling.

19. Pasient som behandles samtidig med noen av følgende forbudte medisiner:

    • JAK-hemmer
    • Alle andre undersøkelsesmedisiner enn studiemedikamentene. Bruk av slike medisiner innen 14 dager eller 6 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av studiemedikamentet er forbudt
    • Potente induktorer og hemmere av CYP3A4 • Bruk av HU, interferon, thalidomid, busulfan, lenalidomid, anagrelid er ikke tillatt på noe tidspunkt fra og med 28 dager før den første baseline-vurderingen.
    • Hematopoietiske vekstfaktorreseptoragonister (f.eks. erytropoietin (Epo), granulocyttkolonistimulerende faktor (GCSF), romiplostim, eltrombopag) må ikke brukes da de kan være assosiert med økt miltstørrelse. Vekstfaktorer må ikke ha vært brukt i minst én måned før første dose studiemedisin.