Фаза I/II исследования терапии нилотинибом/руксолитином при лечении устойчивых к ИТК лейкозов

Критерии включения:

1. У пациентов должен быть хронический миелоидный лейкоз в любой фазе (ХП, ОП или БП любого фенотипа) или Ph+ острый лимфобластный лейкоз. Подтверждение Ph+ хромосомы может быть заменено наличием транскрипта BCR/ABL с помощью ПЦР при постановке диагноза.
2. Пациенты должны ранее получать лечение и быть устойчивыми или непереносимыми к 2 или более линиям лечения, включая иматиниб, дазатиниб или другой исследуемый препарат. Также включены пациенты с ХМЛ-ХП, которые ранее лечились только дазатинибом и были устойчивы к нему. От последней даты лечения до первой дозы исследуемого препарата должно пройти не менее 2 недель. Пациенты, получавшие нилотиниб более 4 недель подряд, будут исключены.
3. Должно быть ≥18 лет.
4. Дать письменное информированное согласие.
5. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
6. Минимальная продолжительность жизни 3 месяца и более.

7. Адекватные органные функции печени и почек:

   • Общий билирубин ≤ 1,5 х ВГН. Не относится к пациентам с изолированной гипербилирубинемией (например, болезнь Жильбера) степени < 3;
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 х ВГН или или ≤ 5,0 х ВГН, если подозревается лейкемия.
   • Креатинин ≤ 2,5 мг/дл.
   • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН, за исключением случаев, связанных с лейкемией;
   • Липаза и амилаза сыворотки ≤ 1,5 x ULN
8. Нормальные уровни в сыворотке ≥ LLN (нижний предел нормы) или скорректированные до нормальных пределов с добавками калия, магния и кальция до первой дозы исследуемого препарата;
9. Пациентки детородного возраста должны дать согласие на использование двойных методов контрацепции и иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 2 недель до включения в исследование. Пациенты мужского пола должны использовать эффективный барьерный метод контрацепции, если они ведут половую жизнь с женщиной детородного возраста. Приемлемыми методами контрацепции являются презервативы, противозачаточный пластырь, внутриматочная спираль, диафрагма со спермицидным гелем или сексуальный партнер, стерилизованный хирургическим путем или постменопаузальный. Постменопауза определяется как минимум 12 месяцев подряд без менструаций.
10. Способность и готовность соблюдать процедуры и график исследования, по мнению Исследователя.

Критерий исключения:

1. Получали терапию ингибитором тирозинкиназы в течение 7 дней до получения первой дозы комбинации руксолитиниб+нилотиниб, за исключением пациентов, ранее получавших нилотиниб, которые должны были прекратить прием нилотиниба за 4 недели до получения первой дозы комбинации руксолитиниб+нилотиниб.

   Пациенты, которые не выздоровели (> степень 1 по NCI CTCAE, v. 4.03) от НЯ (за исключением алопеции) из-за ранее введенных препаратов.

2. Пациенты, которые получали другие методы лечения, как указано ниже:

   • Для пациентов с ХП и ОП:

   Получал что-либо из следующего в течение 2 недель до получения первой дозы руксолитиниба + нилотиниба:

   • Гидроксимочевина (в течение 7 дней после первой дозы)
   • анагрелид
   • интерферон
   • цитарабин
   • иммунотерапия

   • любая другая цитотоксическая химиотерапия, лучевая терапия или экспериментальная терапия

     • Для пациентов с АД:

   Получал что-либо из следующего в течение 2 недель до получения первой дозы руксолитиниба + нилотиниба:

   • химиотерапия, кроме гидроксимочевины
   • анагрелид
   • интерферон
   • цитарабин
   • иммунотерапия

   • любая другая цитотоксическая химиотерапия, лучевая терапия или экспериментальная терапия

     • Для пациентов Ph+ ALL:

   Получали что-либо из следующего в течение 2 недель до первой дозы руксолитиниба + нилотиниба:

   • кортикостероиды
   • винкристин
   • Гидроксимочевина (в течение 7 дней после первой дозы)
   • анагрелид
   • интерферон
   • цитарабин
   • иммунотерапия
   • любая другая цитотоксическая химиотерапия, лучевая терапия или экспериментальная терапия
3. Проведена аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток в течение 60 дней до получения первой дозы руксолитиниба + нилотиниба; любые признаки продолжающейся реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или РТПХ, требующие иммуносупрессивной терапии.

4. Пациенты с любым из следующего:

   Имеют удлиненный интервал QT (QTc > 450 мс) или принимают лекарства, которые, как известно, связаны с пируэтной желудочковой тахикардией или потенциально удлиняют интервал QT.

   Синдром удлиненного интервала QT или знакомая история синдрома удлиненного интервала QT Стойкая выраженная брадикардия (<50 ударов в минуту) Перенесенный инфаркт миокарда в течение 12 месяцев после регистрации

5. Требуется одновременное лечение иммунодепрессантами, кроме кортикостероидов, назначаемых для короткого курса терапии.
6. Ранее лечились руксолитинибом.
7. Пациенты с ХМЛ ХП исключаются, если они находятся в MCyR.
8. Пациенты с CML AP, CML BP или Ph+ALL исключаются, если они находятся в MCyR.
9. Имеют активное заболевание центральной нервной системы (ЦНС), о чем свидетельствуют цитология или патология. Сама история поражения ЦНС не является исключением, если ЦНС была очищена с документально отрицательным результатом люмбальной пункции. При отсутствии клинического поражения ЦНС люмбальная пункция не требуется.
10. Имеют серьезное или активное сердечно-сосудистое заболевание или значительное нарушение свертываемости крови, не связанное с ХМЛ или Ph+ ОЛЛ.
11. Наличие в анамнезе панкреатита или злоупотребления алкоголем.
12. Неконтролируемая гипертриглицеридемия (триглицериды > 450 мг/дл).
13. Наличие синдрома мальабсорбции или других желудочно-кишечных заболеваний, которые могут повлиять на всасывание исследуемого препарата.

14. Пациенты с недостаточным резервом костного мозга в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата, о чем свидетельствуют:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≤ 1000/мкл.
    • Количество тромбоцитов < 125 000/мкл без помощи факторов роста, тромбопоэтических факторов или трансфузий тромбоцитов.
15. Пациенты с количеством тромбоцитов в анамнезе < 50 000/мкл или АЧН < 500/мкл, за исключением случаев лечения миелопролиферативного заболевания или лечения цитотоксической терапией по любой другой причине.
16. Пациенты с параметрами свертывания крови (ПВ, АЧТВ, МНО) ≥ 1,5 ВГН в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата.
17. Развилась мутация T315I, T315A Y253H, E255K/V или F359C/V после любой терапии ИТК.
18. Пациенты с HLA-совместимым донором, имеющие право на аллогенную трансплантацию для лечения ХМЛ.

19. Пациент, получающий лечение одновременно с любым из следующих запрещенных препаратов:

    • Ингибитор JAK
    • Любые исследуемые препараты, кроме исследуемых препаратов. Использование таких препаратов в течение 14 дней или 6 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до первой дозы исследуемого препарата запрещено.
    • Мощные индукторы и ингибиторы CYP3A4• Использование HU, интерферона, талидомида, бусульфана, леналидомида, анагрелида не разрешается в любое время, начиная с 28 дней до первой исходной оценки.
    • Агонисты рецепторов гематопоэтического фактора роста (например, эритропоэтин (ЭПО), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ), ромиплостим, элтромбопаг) не должны использоваться, поскольку они могут быть связаны с увеличением размера селезенки. Факторы роста не должны были использоваться в течение как минимум одного месяца до получения первой дозы исследуемого препарата.