Étude de phase I/II sur le traitement par nilotinib/ruxolitinb pour la leucémie Ph résistante aux ITK

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent avoir une leucémie myéloïde chronique à n'importe quelle phase (PC, AP ou BP de tout phénotype) ou une leucémie aiguë lymphoblastique Ph+. La confirmation du chromosome Ph+ peut être remplacée par la présence du transcrit BCR/ABL par test PCR au moment du diagnostic.
2. Les patients doivent avoir été préalablement traités et résistants ou intolérants à 2 lignes de traitement ou plus, y compris l'imatinib, le dasatinib ou un autre agent expérimental. Les patients atteints de LMC-PC qui ont été précédemment traités et résistants uniquement au dasatinib sont également inclus. Au moins 2 semaines doivent s'être écoulées entre la dernière date de traitement et la première dose du traitement à l'étude. Les patients ayant reçu du Nilotinib pendant plus de 4 semaines consécutives seront exclus.
3. Doit avoir ≥18 ans.
4. Fournir un consentement éclairé écrit.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Espérance de vie minimale de 3 mois ou plus.

7. Fonctions hépatique et rénale adéquates des organes :

   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN. Ne s'applique pas aux patients atteints d'hyperbilirubinémie isolée (p. ex. maladie de Gilbert) de grade < 3 ;
   • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN ou ou ≤ 5,0 x LSN si considérée comme due à une leucémie.
   • Créatinine ≤ 2,5 mg/dL.
   • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN, sauf en cas de leucémie ;
   • Lipase et amylase sériques ≤ 1,5 x LSN
8. Taux sériques normaux ≥ LLN (limite inférieure de la normale) ou corrigés dans les limites normales avec des suppléments, avant la première dose du médicament à l'étude, de potassium, de magnésium et de calcium ;
9. Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception et avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 2 semaines précédant l'inscription. Les patients de sexe masculin doivent utiliser une méthode de contraception barrière efficace s'ils ont des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer. Les méthodes de contraception acceptables sont les préservatifs, le patch contraceptif, le dispositif intra-utérin, le diaphragme avec gel spermicide ou un partenaire sexuel stérilisé chirurgicalement ou post-ménopausique. La post-ménopause est définie comme au moins 12 mois consécutifs sans règles.
10. Capacité et volonté de se conformer aux procédures et au calendrier de l'étude, de l'avis de l'investigateur.

Critère d'exclusion:

1. A reçu un traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase dans les 7 jours précédant la réception de la première dose de Ruxolitinib + Nilotinib, à l'exception des patients ayant déjà reçu du Nilotinib qui doivent avoir arrêté le Nilotinib 4 semaines avant de recevoir la première dose de Ruxolitinib + Nilotinib.

   Patients qui n'ont pas récupéré (> grade 1 selon NCI CTCAE, v. 4.03) d'EI (à l'exception de l'alopécie) dus à des agents précédemment administrés.

2. Patients ayant reçu d'autres thérapies comme suit :

   • Pour les patients CP et AP :

   A reçu l'un des éléments suivants dans les 2 semaines précédant la première dose de Ruxolitinib + Nilotinib :

   • Hydroxyurée (dans les 7 jours suivant la première dose)
   • anagrélide
   • interféron
   • la cytarabine
   • immunothérapie

   • toute autre chimiothérapie cytotoxique, radiothérapie ou thérapie expérimentale

     • Pour les patients BP :

   A reçu l'un des éléments suivants dans les 2 semaines précédant la première dose de Ruxolitinib + Nilotinib :

   • chimiothérapie autre que l'hydroxyurée
   • anagrélide
   • interféron
   • la cytarabine
   • immunothérapie

   • toute autre chimiothérapie cytotoxique, radiothérapie ou thérapie expérimentale

     • Pour les patients atteints de LAL Ph+ :

   A reçu l'un des éléments suivants dans les 2 semaines précédant la première dose de Ruxolitinib+Nilotinib :

   • corticostéroïdes
   • vincristine
   • Hydroxyurée (dans les 7 jours suivant la première dose)
   • anagrélide
   • interféron
   • la cytarabine
   • immunothérapie
   • toute autre chimiothérapie cytotoxique, radiothérapie ou thérapie expérimentale
3. Avoir subi une greffe de cellules souches autologues ou allogéniques dans les 60 jours précédant la réception de la première dose de Ruxolitinib + Nilotinib ; toute preuve de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) en cours ou de GVHD nécessitant un traitement immunosuppresseur.

4. Patients présentant l'un des éléments suivants :

   Avoir un QT prolongé (QTc> 450 ms) ou prendre des médicaments connus pour être associés à des torsades de pointes ou susceptibles de prolonger le QT.

   Syndrome du QT long ou antécédents familiers de syndrome du QT long Bradicardie significative persistante (< 50 bpm) A subi un infarctus du myocarde dans les 12 mois suivant l'enregistrement

5. Nécessite un traitement concomitant avec des agents immunosuppresseurs, autres que les corticostéroïdes prescrits pour un traitement de courte durée.
6. Ont déjà été traités par Ruxolitinib.
7. Les patients atteints de LMC CP sont exclus s'ils sont en MCyR.
8. Les patients atteints de LMC AP, de LMC BP ou de LAL Ph+ sont exclus s'ils sont en MCyR.
9. Avoir une maladie active du système nerveux central (SNC) comme en témoigne la cytologie ou la pathologie. L'histoire elle-même de l'implication du SNC n'est pas exclusive si le SNC a été dégagé avec une ponction lombaire négative documentée. En l'absence de maladie clinique du SNC, la ponction lombaire n'est pas nécessaire.
10. Avoir une maladie cardiovasculaire importante ou active ou un trouble hémorragique important non lié à la LMC ou à la LAL Ph+.
11. Avoir des antécédents de pancréatite ou d'abus d'alcool.
12. Avoir une hypertriglycéridémie non contrôlée (triglycérides> 450 mg / dL).
13. Avoir un syndrome de malabsorption ou une autre maladie gastro-intestinale qui pourrait affecter l'absorption du médicament à l'étude.

14. Patients présentant une réserve de moelle osseuse insuffisante dans les 2 semaines précédant le début du médicament à l'étude, comme en témoignent :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≤ 1000/µL.
    • Numération plaquettaire < 125 000/µL sans l'aide de facteurs de croissance, de facteurs thrombopoïétiques ou de transfusions de plaquettes.
15. Patients ayant des antécédents de numération plaquettaire < 50 000/µL ou ANC < 500/µL sauf pendant le traitement d'un trouble myéloprolifératif ou un traitement par thérapie cytotoxique pour toute autre raison.
16. Patients avec des paramètres de coagulation (PT, PTT, INR) ≥ 1,5 LSN dans les 2 semaines précédant le début du médicament à l'étude.
17. A développé la mutation T315I, T315A Y253H, E255K/V ou F359C/V après tout traitement TKI.
18. Patients avec donneur compatible HLA et éligibles à une allogreffe pour le traitement de la LMC.

19. Patient traité en même temps que l'un des médicaments interdits suivants :

    • Inhibiteur de JAK
    • Tout médicament expérimental autre que les médicaments à l'étude. L'utilisation de ces médicaments dans les 14 jours ou 6 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la première dose du médicament à l'étude est interdite
    • Inducteurs et inhibiteurs puissants du CYP3A4• L'utilisation de HU, interféron, thalidomide, busulfan, lénalidomide, anagrélide n'est autorisée à aucun moment à partir de 28 jours avant la première évaluation de base.
    • Les agonistes des récepteurs du facteur de croissance hématopoïétique (p. ex., érythropoïétine (Epo), facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GCSF), romiplostim, eltrombopag) ne doivent pas être utilisés car ils peuvent être associés à une augmentation de la taille de la rate. Les facteurs de croissance ne doivent pas avoir été utilisés pendant au moins un mois avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude.