Studie fáze I/II terapie nilotinibem/ruxolitinbem pro TKI rezistentní ph-leukémii

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít chronickou myeloidní leukémii v jakékoli fázi (CP, AP nebo BP jakéhokoli fenotypu) nebo Ph+ akutní lymfoblastickou leukémii. Potvrzení Ph+ chromozomu lze při diagnóze nahradit přítomností transkriptu BCR/ABL pomocí PCR testu.
2. Pacienti musí být dříve léčeni a musí být rezistentní nebo netolerující ke 2 nebo více liniím léčby včetně imatinibu, dasatinibu nebo jiného hodnoceného činidla. Zahrnuti jsou také pacienti s CML-CP, kteří byli dříve léčeni pouze dasatinibem a jsou na něj rezistentní. Od posledního data léčby do první dávky hodnocené léčby musí uplynout alespoň 2 týdny. Pacienti, kteří dostávali nilotinib déle než 4 po sobě jdoucí týdny, budou vyloučeni.
3. Musí být starší 18 let.
4. Poskytněte písemný informovaný souhlas.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
6. Minimální životnost 3 měsíce a více.

7. Přiměřené funkce jater a ledvin:

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Nevztahuje se na pacienty s izolovanou hyperbilirubinémií (např. Gilbertova choroba) stupně < 3;
   • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5x ULN nebo nebo ≤ 5,0x ULN, pokud se uvažuje v důsledku leukémie.
   • Kreatinin ≤ 2,5 mg/dl.
   • alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN, pokud se to nezvažuje kvůli leukémii;
   • Sérová lipáza a amyláza ≤ 1,5 x ULN
8. Normální sérové ​​hladiny ≥ LLN (spodní hranice normálu) nebo upravené na normální limity pomocí doplňků draslíku, hořčíku a vápníku před první dávkou studovaného léku;
9. Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s používáním duálních metod antikoncepce a mít negativní těhotenský test v séru do 2 týdnů před zařazením. Muži musí používat účinnou bariérovou metodu antikoncepce, pokud jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku. Přijatelné metody antikoncepce jsou kondomy, antikoncepční náplasti, nitroděložní tělísko, diafragma se spermicidním gelem nebo sexuální partner, který je chirurgicky sterilizován nebo po menopauze. Postmenopauza je definována jako nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez menstruace.
10. Schopnost a ochota dodržovat studijní postupy a harmonogram, dle názoru řešitele.

Kritéria vyloučení:

1. Léčbu inhibitorem tyrosinkinázy dostávali během 7 dnů před podáním první dávky ruxolitinibu + nilotinibu, s výjimkou pacientů, kteří dříve dostávali nilotinib, kteří museli nilotinib vysadit 4 týdny před podáním první dávky ruxolitinibu + nilotinibu.

   Pacienti, kteří se neuzdravili (> stupeň 1 podle NCI CTCAE, v. 4.03) z AE (kromě alopecie) v důsledku dříve podávaných látek.

2. Pacienti, kteří dostávali další terapie takto:

   • Pro pacienty s CP a AP:

   Během 2 týdnů před podáním první dávky ruxolitinibu + nilotinibu jste obdržel(a) některý z následujících léků:

   • Hydroxymočovina (do 7 dnů od první dávky)
   • anagrelid
   • interferon
   • cytarabin
   • imunoterapie

   • jakákoli jiná cytotoxická chemoterapie, radioterapie nebo experimentální terapie

     • Pro pacienty s BP:

   Během 2 týdnů před podáním první dávky ruxolitinibu + nilotinibu jste obdržel(a) některý z následujících léků:

   • chemoterapie jiná než hydroxyurea
   • anagrelid
   • interferon
   • cytarabin
   • imunoterapie

   • jakákoli jiná cytotoxická chemoterapie, radioterapie nebo experimentální terapie

     • Pro pacienty Ph+ ALL:

   Během 2 týdnů před první dávkou přípravku Ruxolitinib+Nilotinib jste obdržel/a některý z následujících léků:

   • kortikosteroidy
   • vinkristin
   • Hydroxymočovina (do 7 dnů od první dávky)
   • anagrelid
   • interferon
   • cytarabin
   • imunoterapie
   • jakákoli jiná cytotoxická chemoterapie, radioterapie nebo experimentální terapie
3. podstoupila autologní nebo alogenní transplantaci kmenových buněk během 60 dnů před podáním první dávky přípravku Ruxolitinib+Nilotinib; jakýkoli důkaz probíhající reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo GVHD vyžadující imunosupresivní léčbu.

4. Pacienti s některým z následujících onemocnění:

   Mít prodloužený QT (QTc >450 ms) nebo užívat léky, o kterých je známo, že souvisejí s Torsades de Pointes nebo potenciálně prodlužují QT.

   Syndrom dlouhého QT intervalu nebo známá anamnéza syndromu dlouhého QT Přetrvávající významná bradikardie (<50 tepů/min) Prodělal infarkt myokardu do 12 měsíců od registrace

5. Vyžaduje současnou léčbu imunosupresivy, jinými než kortikosteroidy předepsanými pro krátkou léčebnou kúru.
6. Byli jste dříve léčeni Ruxolitinibem.
7. Pacienti s CML CP jsou vyloučeni, pokud jsou v MCyR.
8. Pacienti s CML AP, CML BP nebo Ph+ ALL jsou vyloučeni, pokud jsou v MCyR.
9. Mít aktivní onemocnění centrálního nervového systému (CNS), jak je prokázáno cytologií nebo patologií. Samotná anamnéza postižení CNS není vylučující, pokud byl CNS vyčištěn dokumentovanou negativní lumbální punkcí. Při absenci klinického onemocnění CNS není lumbální punkce nutná.
10. Mají významné nebo aktivní kardiovaskulární onemocnění nebo významnou poruchu krvácení nesouvisející s CML nebo Ph+ ALL.
11. Máte v anamnéze pankreatitidu nebo abúzus alkoholu.
12. Máte nekontrolovanou hypertriglyceridémii (triglyceridy > 450 mg/dl).
13. Máte malabsorpční syndrom nebo jiné gastrointestinální onemocnění, které by mohlo ovlivnit vstřebávání studovaného léku.

14. Pacienti s nedostatečnou rezervou kostní dřeně během 2 týdnů před zahájením studie s lékem, jak bylo prokázáno:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC), který je ≤ 1000/µL.
    • Počet krevních destiček < 125 000/µl bez pomoci růstových faktorů, trombopoetických faktorů nebo transfuzí krevních destiček.
15. Pacienti s jakoukoli anamnézou počtu krevních destiček < 50 000/µL nebo ANC < 500/µL s výjimkou léčby myeloproliferativní poruchy nebo léčby cytotoxickou terapií z jakéhokoli jiného důvodu.
16. Pacienti s koagulačními parametry (PT, PTT, INR) ≥ 1,5 ULN během 2 týdnů před zahájením studie.
17. Vyvinutá mutace T315I, T315A Y253H, E255K/V nebo F359C/V po jakékoli terapii TKI.
18. Pacienti s HLA odpovídajícím dárcem a způsobilí pro alogenní transplantaci pro léčbu CML.

19. Pacient léčený současně některým z následujících zakázaných léků:

    • inhibitor JAK
    • Jakákoli zkoumaná medikace jiná než studovaná léčiva. Použití takových léků během 14 dnů nebo 6 poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou studovaného léku je zakázáno
    • Silné induktory a inhibitory CYP3A4• Použití HU, interferonu, thalidomidu, busulfanu, lenalidomidu, anagrelidu není povoleno kdykoli počínaje 28. dny před prvním základním hodnocením.
    • Agonisté receptoru hematopoetického růstového faktoru (např. erytropoetin (Epo), faktor stimulující kolonie granulocytů (GCSF), romiplostim, eltrombopag) se nesmí používat, protože mohou souviset se zvětšením velikosti sleziny. Růstové faktory nesmí být použity alespoň jeden měsíc před podáním první dávky studovaného léku.