Fase I/II-studie van Nilotinib/Ruxolitinb-therapie voor TKI-resistente Ph-leukemie

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten chronische myeloïde leukemie hebben in elke fase (CP, AP of BP van elk fenotype) of Ph+ acute lymfoblastische leukemie. De bevestiging van het Ph+-chromosoom kan worden vervangen door de aanwezigheid van een BCR/ABL-transcript door middel van een PCR-test bij de diagnose.
2. Patiënten moeten eerder zijn behandeld met en resistent of intolerant zijn voor 2 of meer behandelingslijnen, waaronder imatinib, dasatinib of een ander onderzoeksmiddel. Patiënten met CML-CP die eerder werden behandeld met en resistent waren tegen alleen dasatinib, zijn ook opgenomen. Er moeten ten minste 2 weken zijn verstreken vanaf de laatste behandelingsdatum tot de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Patiënten die meer dan 4 opeenvolgende weken nilotinib hebben gekregen, worden uitgesloten.
3. Moet ≥18 jaar oud zijn.
4. Geef schriftelijke geïnformeerde toestemming.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 2.
6. Minimale levensverwachting van 3 maanden of meer.

7. Adequate orgaanlever- en nierfuncties:

   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN. Geldt niet voor patiënten met geïsoleerde hyperbilirubinemie (bijv. de ziekte van Gilbert) van graad < 3;
   • Alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 2,5x ULN of of ≤ 5,0 x ULN indien overwogen vanwege leukemie.
   • Creatinine ≤ 2,5 mg/dl.
   • Alkalische fosfatase ≤ 2,5 x ULN tenzij beschouwd als gevolg van leukemie;
   • Serum lipase en amylase ≤ 1,5 x ULN
8. Normale serumspiegels ≥ LLN (ondergrens van normaal) of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen, voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie, van kalium, magnesium en calcium;
9. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van dubbele anticonceptiemethoden en een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving. Mannelijke patiënten moeten een effectieve barrièremethode voor anticonceptie gebruiken als ze seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn condooms, anticonceptiepleister, spiraaltje, pessarium met zaaddodende gel of een seksuele partner die chirurgisch is gesteriliseerd of postmenopauzaal is. Postmenopauze wordt gedefinieerd als ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder menstruatie.
10. Vermogen en bereidheid om te voldoen aan studieprocedures en -schema, naar de mening van de onderzoeker.

Uitsluitingscriteria:

1. Tyrosinekinaseremmertherapie ontvangen binnen 7 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis Ruxolitinib + Nilotinib, met uitzondering van patiënten die eerder Nilotinib hebben gekregen, die 4 weken voordat ze de eerste dosis Ruxolitinib + Nilotinib kregen, moeten zijn gestopt met nilotinib.

   Patiënten die niet zijn hersteld (> graad 1 volgens NCI CTCAE, v. 4.03) van bijwerkingen (behalve alopecia) als gevolg van eerder toegediende middelen.

2. Patiënten die als volgt andere therapieën kregen:

   • Voor CP- en AP-patiënten:

   Ontvangen een van de volgende binnen 2 weken voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis Ruxolitinib + Nilotinib:

   • Hydroxyurea (binnen 7 dagen na de eerste dosis)
   • anagrelide
   • interferon
   • cytarabine
   • immunotherapie

   • elke andere cytotoxische chemotherapie, radiotherapie of onderzoekstherapie

     • Voor BP-patiënten:

   Ontvangen een van de volgende binnen 2 weken voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis Ruxolitinib + Nilotinib:

   • andere chemotherapie dan hydroxyurea
   • anagrelide
   • interferon
   • cytarabine
   • immunotherapie

   • elke andere cytotoxische chemotherapie, radiotherapie of onderzoekstherapie

     • Voor Ph+ ALL-patiënten:

   Binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis Ruxolitinib + Nilotinib een van de volgende zaken ontvangen:

   • corticosteroïden
   • vincristine
   • Hydroxyurea (binnen 7 dagen na de eerste dosis)
   • anagrelide
   • interferon
   • cytarabine
   • immunotherapie
   • elke andere cytotoxische chemotherapie, radiotherapie of onderzoekstherapie
3. Autologe of allogene stamceltransplantatie onderging binnen 60 dagen voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis Ruxolitinib+Nilotinib; enig bewijs van aanhoudende graft-versus-host-ziekte (GVHD) of GVHD die immunosuppressieve therapie vereist.

4. Patiënten met een van de volgende:

   QT verlengd hebben (QTc >450 ms) of medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze verband houden met torsades de pointes, of mogelijk QT verlengen.

   Lang QT-syndroom of bekende voorgeschiedenis van lang QT-syndroom Aanhoudende significante bradicardie (<50 spm) Een myocardinfarct gehad binnen 12 maanden na registratie

5. Gelijktijdige behandeling met immunosuppressiva vereisen, anders dan corticosteroïden voorgeschreven voor een korte therapiekuur.
6. Zijn eerder behandeld met Ruxolitinib.
7. Patiënten met CML CP worden uitgesloten als ze in MCyR zijn.
8. Patiënten met CML AP, CML BP of Ph+ ALL worden uitgesloten als ze in MCyR zijn.
9. Een actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) hebben, zoals blijkt uit cytologie of pathologie. De geschiedenis zelf van CZS-betrokkenheid sluit niet uit als het CZS is vrijgemaakt met een gedocumenteerde negatieve lumbaalpunctie. Bij afwezigheid van klinische CZS-ziekte is lumbaalpunctie niet vereist.
10. U heeft een significante of actieve cardiovasculaire aandoening of een significante bloedingsstoornis die geen verband houdt met CML of Ph+ ALL.
11. Een voorgeschiedenis hebben van pancreatitis of alcoholmisbruik.
12. Heb ongecontroleerde hypertriglyceridemie (triglyceriden> 450 mg / dL).
13. Malabsorptiesyndroom of andere gastro-intestinale aandoeningen hebben die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden.

14. Patiënten met onvoldoende beenmergreserve binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, zoals blijkt uit:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) dat ≤ 1000/µL is.
    • Aantal bloedplaatjes dat < 125.000/µL is zonder hulp van groeifactoren, trombopoëtische factoren of bloedplaatjestransfusies.
15. Patiënten met een voorgeschiedenis van trombocytenaantallen < 50.000/µL of ANC < 500/µL behalve tijdens behandeling voor een myeloproliferatieve aandoening of behandeling met cytotoxische therapie om enige andere reden.
16. Patiënten met stollingsparameters (PT, PTT, INR) ≥ 1,5 ULN binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel.
17. Ontwikkelde de T315I-, T315A Y253H-, E255K/V- of F359C/V-mutatie na een TKI-therapie.
18. Patiënten met een HLA-gematchte donor die in aanmerking komen voor allogene transplantatie voor CML-behandeling.

19. Patiënt wordt gelijktijdig behandeld met een van de volgende verboden medicijnen:

    • JAK-remmer
    • Andere onderzoeksmedicatie dan de onderzoeksgeneesmiddelen. Het gebruik van dergelijke medicijnen binnen 14 dagen of 6 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is verboden
    • Krachtige inductoren en remmers van CYP3A4 • Het gebruik van HU, interferon, thalidomide, busulfan, lenalidomide, anagrelide is op geen enkel moment toegestaan ​​vanaf 28 dagen voorafgaand aan de eerste baseline-evaluatie.
    • Hematopoëtische groeifactorreceptoragonisten (bijv. erytropoëtine (Epo), granulocyt-koloniestimulerende factor (GCSF), romiplostim, eltrombopag) mogen niet worden gebruikt omdat ze in verband kunnen worden gebracht met een toename van de milt. Groeifactoren mogen gedurende ten minste één maand voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel niet zijn gebruikt.