Fase I/II-undersøgelse af Nilotinib/Ruxolitinb-terapi til TKI-resistent ph-leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have kronisk myeloid leukæmi i enhver fase (CP, AP eller BP af enhver fænotype) eller Ph+ akut lymfatisk leukæmi. Bekræftelsen af ​​Ph+ kromosom kan erstattes af tilstedeværelsen af ​​BCR/ABL-transkript ved PCR-test ved diagnose.
2. Patienter skal tidligere være behandlet med og være resistente eller intolerante over for 2 eller flere behandlingslinjer, inklusive imatinib, dasatinib eller andet forsøgsmiddel. Patienter, der har CML-CP, som tidligere er blevet behandlet med og kun er resistente over for dasatinib, er også inkluderet. Der skal være gået mindst 2 uger fra den sidste behandlingsdato til den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter, der har fået Nilotinib i mere end 4 på hinanden følgende uger, vil blive udelukket.
3. Skal være ≥18 år.
4. Giv skriftligt informeret samtykke.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2.
6. Minimum forventet levetid på 3 måneder eller mere.

7. Tilstrækkelige organ lever- og nyrefunktioner:

   • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN. Gælder ikke patienter med isoleret hyperbilirubinæmi (f.eks. Gilberts sygdom) af grad < 3;
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5x ULN eller eller ≤ 5,0 x ULN, hvis det vurderes på grund af leukæmi.
   • Kreatinin ≤ 2,5 mg/dL.
   • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 x ULN, medmindre det overvejes på grund af leukæmi;
   • Serumlipase og amylase ≤ 1,5 x ULN
8. Normale serumniveauer ≥ LLN (nedre grænse for normal) eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud, forud for den første dosis af undersøgelsesmedicin, af kalium, magnesium og calcium;
9. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge dobbelte præventionsmetoder og have en negativ serumgraviditetstest inden for 2 uger før tilmelding. Mandlige patienter skal bruge en effektiv barrieremetode til prævention, hvis de er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder. Acceptable præventionsmetoder er kondomer, svangerskabsforebyggende plaster, intrauterin anordning, membran med sæddræbende gel eller en seksuel partner, der er kirurgisk steriliseret eller postmenopausal. Postmenopausal er defineret som mindst 12 på hinanden følgende måneder uden menstruation.
10. Evne og vilje til at overholde undersøgelsesprocedurer og tidsplan, efter Investigators opfattelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Modtog behandling med tyrosinkinasehæmmere inden for 7 dage før modtagelse af den første dosis Ruxolitinib+Nilotinib, med undtagelse af patienter, der tidligere har fået Nilotinib, som skal have stoppet Nilotinib 4 uger før modtagelse af den første dosis Ruxolitinib+Nilotinib.

   Patienter, der ikke er kommet sig (> grad 1 af NCI CTCAE, v. 4.03) fra AE'er (undtagen alopeci) på grund af tidligere administrerede midler.

2. Patienter, der modtog andre behandlinger som følger:

   • Til CP- og AP-patienter:

   Modtog en af ​​følgende inden for 2 uger før modtagelse af den første dosis Ruxolitinib + Nilotinib:

   • Hydroxyurea (inden for 7 dage efter første dosis)
   • anagrelid
   • interferon
   • cytarabin
   • immunterapi

   • enhver anden cytotoksisk kemoterapi, strålebehandling eller undersøgelsesterapi

     • For BP-patienter:

   Modtog en af ​​følgende inden for 2 uger før modtagelse af den første dosis Ruxolitinib + Nilotinib:

   • anden kemoterapi end hydroxyurinstof
   • anagrelid
   • interferon
   • cytarabin
   • immunterapi

   • enhver anden cytotoksisk kemoterapi, strålebehandling eller undersøgelsesterapi

     • For Ph+ ALL patienter:

   Modtog et af følgende inden for 2 uger før den første dosis Ruxolitinib+Nilotinib:

   • kortikosteroider
   • vincristine
   • Hydroxyurea (inden for 7 dage efter første dosis)
   • anagrelid
   • interferon
   • cytarabin
   • immunterapi
   • enhver anden cytotoksisk kemoterapi, strålebehandling eller undersøgelsesterapi
3. Gennemgik autolog eller allogen stamcelletransplantation inden for 60 dage før modtagelse af den første dosis Ruxolitinib+Nilotinib; ethvert tegn på igangværende graft versus-host sygdom (GVHD) eller GVHD, der kræver immunsuppressiv terapi.

4. Patienter med nogen af ​​følgende:

   Har forlænget QT (QTc >450 ms) eller tager medicin, der vides at være forbundet med Torsades de Pointes, eller potentielt forlænger QT.

   Langt QT-syndrom eller kendt historie med langt QT-syndrom Vedvarende signifikant bradikardi (<50 bpm) Oplevet et myokardieinfarkt inden for 12 måneder efter registrering

5. Kræv samtidig behandling med immunsuppressive midler, bortset fra kortikosteroider ordineret til et kort behandlingsforløb.
6. Har tidligere været behandlet med Ruxolitinib.
7. Patienter med CML CP er udelukket, hvis de er i MCyR.
8. Patienter med CML AP, CML BP eller Ph+ ALL er udelukket, hvis de er i MCyR.
9. Har en aktiv sygdom i centralnervesystemet (CNS), som det fremgår af cytologi eller patologi. Selve historien om CNS-involvering er ikke udelukkende, hvis CNS er blevet renset med en dokumenteret negativ lumbalpunktur. I fravær af klinisk CNS-sygdom er lumbalpunktur ikke påkrævet.
10. Har betydelig eller aktiv kardiovaskulær sygdom eller signifikant blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til CML eller Ph+ ALL.
11. Har en historie med pancreatitis eller alkoholmisbrug.
12. Har ukontrolleret hypertriglyceridæmi (triglycerider >450 mg/dL).
13. Har malabsorptionssyndrom eller anden gastrointestinal sygdom, der kan påvirke absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet.

14. Patienter med utilstrækkelig knoglemarvsreserve inden for 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet som vist ved:

    • Absolut neutrofiltal (ANC), der er ≤ 1000/µL.
    • Blodpladetal, der er < 125.000/µL uden hjælp fra vækstfaktorer, trombopoietiske faktorer eller blodpladetransfusioner.
15. Patienter med nogen historie med trombocyttal < 50.000/µL eller ANC < 500/µL undtagen under behandling for en myeloproliferativ lidelse eller behandling med cytotoksisk terapi af enhver anden årsag.
16. Patienter med koagulationsparametre (PT, PTT, INR) ≥ 1,5 ULN inden for 2 uger før start af studielægemidlet.
17. Udviklede T315I, T315A Y253H, E255K/V eller F359C/V mutationen efter enhver TKI terapi.
18. Patienter med HLA matchede donor og kvalificerede til allogen transplantation til CML-behandling.

19. Patient, der behandles samtidigt med nogen af ​​følgende forbudte medicin:

    • JAK-hæmmer
    • Enhver anden undersøgelsesmedicin end undersøgelsesmedicinen. Brug af sådanne lægemidler inden for 14 dage eller 6 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af undersøgelseslægemidlet er forbudt
    • Potente inducere og inhibitorer af CYP3A4• Brug af HU, interferon, thalidomid, busulfan, lenalidomid, anagrelid er ikke tilladt på noget tidspunkt begyndende 28 dage før den første baseline vurdering.
    • Hæmatopoietiske vækstfaktorreceptoragonister (f.eks. erythropoietin (Epo), granulocytkolonistimulerende faktor (GCSF), romiplostim, eltrombopag) må ikke anvendes, da de kan være forbundet med forøgelse af miltstørrelsen. Vækstfaktorer må ikke have været brugt i mindst en måned før modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidlet.